抗丙型肝炎药物研究进展——药物、靶点和耐药性

丙型肝炎为丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）引起的全球性传染病。目前全球感染率约为3%，感染者约2亿人[1]。我国在2010年公布了一般人群的血清抗 HCV阳性率为0.43%。丙型肝炎以输血为主要传播途径。15%~40%的感染者6个月内感染症状可自行消失[2-3]，剩余60%~85%发展为慢性丙型肝炎[4]，其中约20%的慢性丙型肝炎患者在慢性感染 HCV 后20年左右的时间内发展为肝硬化甚至肝脏衰竭或 HCV 相关的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[5]。目前丙型肝炎的预防尚无疫苗可用。早期最有效的丙型肝炎标准治疗方案是聚乙二醇（PEG）化干扰素α（PEG-IFN-α）与利巴韦林（ribavirin， RBV）联合应用24~48周，但只有40%~50%的基因型为1型患者和约80%的基因型为2或3型患者得到有效治愈[6-8]。2011年，新的标准三联疗法获美国 FDA 认证，该疗法在传统抗丙型肝炎标准方案（PEG-IFN-α和利巴韦林联合用药）基础上加入了两种新批准的蛋白酶抑制剂中的一种，使得对 HCV 基因1型感染治愈率提高到约70%[9-10]，但是其副反应、抗药性以及药物间相互作用等问题依然严重[11]。

直接抗丙型肝炎药物的新进展

全球约2亿人（3％）感染丙型肝炎病毒（HCV），并且每年约有300万新增病例。HCV感染者中约70％将发展成慢性丙型肝炎（CHC）。若无有效治疗，其中约25％将在25年内发展成肝硬化，每年仅因肝硬化导致的病死率可达3％。由于标准治疗方案的疗效、不良反应等方面存在诸多问题，因此，新型抗HCV药物，尤其是直接抗病毒药物的研发成为研究的热点。

关于加快根治丙型肝炎药物审评注册及降低价格的建议

丙型肝炎是一种1989年才被发现的血源性传染病,迄今全世界均未研制出丙型肝炎疫苗,目前的预防措施主要是加强输血及血制品管理、大力推广安全注射.据相关调查和估算,我国约有600万-1000万慢性丙型肝炎患者,其中急需治疗者可能为200万-300万人。

FDA批准治疗丙型肝炎药物Ledipasvir and Sofosbuvir上市

美国FDA于2014年10月10日批准吉利德（Gilead）公司的Ledipasvir and Sofosbuvir（参考译名：雷迪帕韦-索非布韦,商品名：Harvoni）片剂上市,用于成年患者治疗基因1型慢性丙型肝炎（HCV）。本药为复方制剂,活性成分为Ledipasvir和索非布韦。Ledipasvir为HCV NS5A蛋白抑制药,HCV NS5A蛋白为病毒复制所必须的蛋白。

肝脏病会议上涌现许多丙型肝炎药物

在旧金山召开的美国肝脏病研究学会会议上涌现出许多丙型肝炎潜在治疗药物，特别是那些对难治患者有希望的药物。

直接抗丙型肝炎病毒药物的成本效果比较分析

目的 :探讨持续性病毒应答率(SVR12率)可否作为DAA药物的药物经济学评价指标,并根据文献报道的中国III期临床试验资料,比较不同DAAs之间的增量成本效果差异。方法 :药品价格来源于中国上市销售和临床应用价格数据。效果来源于不同DAA在中国III期临床试验的结果。结果 :在介绍DAA药物的分类和获批治疗方案的基础上,对DAAs与长效干扰素、不同DAA联合疗法对中国GT1b型丙肝患者,以及不同丙肝基因型的成本效果分析比较。对在中国上市的不同DAA每提高1%SVR12的费用进行了排序,证明治疗基因GT2型的成本效果要优于基因GT3型。结论 :每提高1%SVR12的药品费用和增量1%SVR12比值是两个重要的药物经济学评价指标。可用于遴选DAA药品列名医疗保险报销目录和按病例支付标准的制定。

抗丙型肝炎病毒药物的研究进展

我国丙型肝炎发病率较高,其治疗药物由最初的普通干扰素到现在的直接抗病毒药物的出现,使得丙型肝炎的治疗得到突破性进展。多种不同机制的丙型肝炎治疗药物的陆续上市,为疾病治疗带来新的方向。本文对丙型肝炎的流行现状以及抗丙型肝炎病毒药物的治疗历史和进展做一综述,为后续研发出更高持续病毒学应答率、更短疗程、更低风险及更宽基因谱的药物提供参考。

04057 英国与俄罗斯的合资企业在欧盟销售治疗丙型肝炎的药物

英国Medezrin公司在筹措1000万英镑作为其产品人Ezrin肽324—337(HEP1，Medezrin)(Ⅰ)口服制剂治疗丙型肝炎的临床试验的资金。它也在和EMEA讨论(Ⅰ)治疗HIV患者的丙型肝炎的销售许可证。

人类基因组科学公司宣布治疗丙型肝炎药物联合使用有效

对丙型肝炎患者来说，Albuferon治疗可能比聚乙二醇化干扰素用药次数少，不良反应小。

04058 Roche公司与Pharmasset公司联合开发丙型肝炎治疗药物

瑞士Roche和美国Pharmasset公司已达成协议联合开发核苷聚合酶抑制剂(NPI)，用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染。

聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎疗效观察及影响因素分析

目的:探讨聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的临床疗效及其影响因素。方法:收集慢性丙型肝炎患者142例,采用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林作为抗病毒治疗方案,分别在治疗前、治疗第4周、第12周、第24周、第36周、第48周、治疗结束后24周检测HCVRNA载量。统计患者的持续病毒学应答率,同时对比不同临床资料患者的持续病毒学应答率以分析聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎疗效的影响因素。结果:142例患者经过治疗后,快速病毒学应答率75.35%,治疗结束时病毒学应答率97.18%,持续病毒学应答率82.39%。对比不同临床资料患者的持续病毒学应答率,结果显示,年龄≤40岁、体质量<75kg、病程<10年患者的持续病毒学应答率显著高于年龄>40岁、体质量≥75kg、病程≥10年的患者(P<0.05);疗程越接近48周,聚乙二醇干扰素、利巴韦林累积用量越接近预计用量的患者,其持续病毒学应答率越高(P<0.05)。结论:聚乙二醇干扰素联合利巴韦林是慢性丙型肝炎较为理想的抗病毒方案,临床治疗中应尽量保证80%以上的疗程和80%以上的药物推荐剂量以获得更为理想的持续病毒学应答率。

干扰素治疗慢性丙型肝炎患者致抑郁障碍的特点及干预

目的:研究干扰素引起的抑郁样精神症状的特点、易感因素及药物干预效果。方法:73例慢性丙型病毒性肝炎患者,经干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗,12周时使用SCL-90量表进行评分。对于中重度抑郁患者进行艾司西酞普兰干预治疗,在用药后4周,8周时再次行SCL-90测评。结果:干扰素相关的抑郁样精神症状以轻、中度为主,中、重度抑郁的易感因素有:男性,非输血途径感染(P<0.05)。干扰素相关中重度抑郁的发病率为21.9%,多表现为抑郁、焦虑、敌对和睡眠质量差,与对照组比较有统计学意义(P<0.05)。艾司西酞普兰能有效缓解抑郁、敌对、焦虑等精神症状,与治疗前比较有统计学意义(P<0.05),且无明显不良反应。结论:干扰素引发的抑郁障碍应被关注和重视,及早评估、诊断和药物干预有利于提高患者治疗依从性、安全性和综合疗效。

治疗泛基因型丙型肝炎复方药——Epclusa~

Epclusa由美国吉利德科学公司(Gilead)研发,为2种抗丙型肝炎病毒(HCV)药:核苷类似物HCV RNA聚合酶抑制药sofosbuvir(索非布韦)和HCV蛋白酶NS5A抑制药velpatasvir(维帕他韦)组成。对所有成人HCV 6种基因型慢性感染,伴或不伴有肝硬化患者都有治疗作用;对中度至重度失代偿性肝硬化患者,联用利巴韦林有治疗作用。获得美国食品药品管理局(FDA)优先审评地位,于2016年6月28日批准上市。该文对Epclusa~的非临床毒理学、临床药理毒理学、临床试验、适应证、剂量与服药方法、用药注意事项与警示、不良反应及知识产权状态与国内外研究进展等进行介绍。

直接抗病毒药物类抗丙型肝炎病毒药物的黑框警告及预防

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)是引起丙型肝炎的病原体,感染后极易慢性化并导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。随着直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents,DAA)类抗HCV药物不断发展,临床上用其治疗后持续病毒学应答率逐渐提高,药品不良反应明显减少。但近年来,DAA类抗HCV药物在国外临床应用中出现了一些严重不良反应事件,因此美国食品药品管理局在这些药物的使用说明书中加入了黑框警告。国内今年已开始陆续上市了多个DAA类抗HCV药物,但尚未大规模应用。本文阐述了此类药物的黑框警告内容(包括引起严重皮肤反应、导致心动过缓、严重肝损伤和乙型肝炎病毒再激活)及其发生机制,并提出预防及解决措施,为我国临床合理用药提供参考。

美国ThreeRivers药业从安进公司获得更多千复津商业权利

ThreeRivers药业近日宣布，该公司就拓展丙型肝炎药物干复津商业权利事宜与美国安进公司签署了一项最终授权协议。ThreeRivers药业将获得干复津在日本以外其它市场的商业权利。自2009年3月31日起，ThreeRivers药业还将获得干复津在华的商业权利。目前，该公司享有于复津在美国和加拿大的商业权利。干复津，也称复合干扰素，是一种独特、生物优化、选择性和高效Ⅰ型仪干扰素，该药物是由Amgen开发并于1997年在美国上市。

英语加油站

这一期我们用拆词法学习两个治疗丙型肝炎药物的单词。

HCV796完成Ⅰb期临床试验

美国Viro公司声称已经得到了丙型肝炎药物HCV796（Ⅰ）的Ⅰb期概念验证临床试验的主要结果，（Ⅰ）是由Viro公司与Wyeth公司合作研发的。试验结果显示（Ⅰ）对慢性感染的患者具有抗病毒作用，接受最高剂量的患者可减少96％的病毒量。（Ⅰ）一般可良好耐受且没有剂量限制毒性。