吴银根治疗原发性丙种球蛋白缺乏症合并支气管扩张验案

吴银根治疗1例24岁男性患者,确诊为丙种球蛋白缺乏症合并支气管扩张。首诊辨证属脾肾两虚、痰热蕴肺,确立治则补脾肾、清肺热。前后经过四诊,辨证加减。从患者先天不足出发,到针对支气管扩张以培本填精为要,化瘀通络为助,充分发挥经验用药如胡颓子叶、野荞麦根、黄荆子等,取得较好疗效。

以丙种球蛋白缺乏血症为突出表现的X连锁淋巴细胞异常增生症1型两家系研究

目的 探讨以丙种球蛋白缺乏血症为突出表现的X连锁淋巴细胞异常增生症1型（XLP-1）的临床特点、免疫学特征、SAP蛋白表达及SH2D1A基因突变情况.方法 以2016年1-6月在重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科诊治的两家系4例（A家系例1、例2,B家系例3、例4）患儿及其亲属为研究对象,分析临床特征.采用流式细胞术分析淋巴细胞亚群、T细胞增殖功能和SAP蛋白表达,采用PCR技术检测信号结合T细胞受体删除环（sj TRECs）、TCRvβ亚家族克隆谱和SH2D1A基因.结果 （1）例1～4确诊为XLP-1,均为男性,发病年龄分别为1岁余、1岁余、1月龄余、6月龄,诊断年龄分别为9岁10月龄、16岁8月龄、14岁10月龄、4岁9月龄,均有反复严重呼吸道感染,例1、例2、例3为无丙种球蛋白血症,例4为低丙种球蛋白血症.EB病毒-PCR检测均阳性.胸部CT发现4例患儿均有肺实变不张,其中例3有支气管扩张.例3于14岁确诊为Burkitt淋巴瘤.（2）4例患儿的免疫学检查发现CD4/CD8比倒置、耗竭T细胞增多、NK细胞数量降低、B细胞总数正常,但记忆B细胞数量减少而初始B细胞正常、sj TRECs值低、TCRvβ亚家族克隆谱轻度受限、T细胞增殖正常.（3）流式细胞术检测SAP蛋白表达显示例1和例2蛋白无表达,例3和例4蛋白表达减少.（4）基因分析发现家系A中2例患儿SH2D1A基因第2外显子无义突变（c.163C＞T;p.R55X）,其母及两个同胞姐妹为携带者.家族B中2例患儿为SH2D1A基因第3外显子错义突变（c.278 G＞A;p.G93D）,其母为携带者.4例患儿目前均存活,其中例3放弃治疗,其余患儿开始接受规律静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗,等待移植.结论 两家系中4例患儿均以丙种球蛋白缺乏血症为突出表现,具有EB病毒高度易感,T细胞、B细胞及NK细胞免疫功能不同程度受损,流式检测SAP蛋白表达异常和SH2D1A基因发现致病突变为诊断XLP-1依据.

小儿X-连锁无丙种球蛋白血症误诊报告

目的探讨X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia,XLA)的诊治要点,以减少误诊误治。方法对我院收治并误诊的XLA 1例的临床资料进行回顾性分析。结果本例因反复发热伴咳嗽10余天入院。按支气管肺炎予抗感染治疗,发热、咳嗽症状控制不理想。患儿3岁前身体健康,以后每年患肺炎2次以上。后多次痰培养未发现细菌或L型细菌、真菌生长,多次查血免疫球蛋白G、A、M均测不出(过低)。予丙种球蛋白静脉滴注,体温逐渐恢复正常,咳嗽渐好转。后检测患儿BTK基因18号内含子突变(C.1908+1G>C),而患者母亲同一个位点C.1908+1G未见异常。分析患儿基因突变可能为新发突变,从而明确诊断为XLA。患儿每月静脉滴注丙种球蛋白400 mg/kg,随访4个月未出现感染性疾病。结论 XLA临床表现无特异性,初期反复出现感染往往不注意,导致误诊。本病诊断多依赖临床和血丙种球蛋白测定结果,确诊的金标准为基因诊断。

常染色体隐性遗传的无丙种球蛋白血症

在原发性免疫缺陷病中,抗体介导的原发性B细胞缺陷的发生率占50%以上,其中X连锁无丙种球蛋白血症、选择性IgA缺陷、常见变异型免疫不全症等因其相对多见而被熟知。而常染色体隐性遗传的元丙种球蛋白血症也是能导致原发性B细胞缺陷的一类疾病,近10年来才在世界上引起重视并有病例报道。该文介绍了这类疾病的分类、病因、发病机制、诊断、治疗和预后等方面的特点,旨在呼吁儿科界关注此种疾病。

X连锁无丙种球蛋白血症的分子生物学研究进展

Ｘ连锁无丙种球蛋白血症是最早发现的人类原发性免疫缺陷病，其缺陷基因定位于Ｘ染色体长臂中部（Ｘｑ２１．３－２２），并已经被成功克隆。所编码的蛋白为细胞浆性蛋白酪氨酸激酶，可通过多条细胞信号传导通路对Ｂ细胞的发育及功能性反应产生双重作用。该基因突变的结局可导致外周血成熟Ｂ细胞数显著降低，临床上产生相应的表现。本文就此症近年来的研究进展作一扼要介绍。

反复肺部感染的X-连锁无丙种球蛋白血症诊疗与基因报告分析

目的提高医务人员对X-连锁无丙种球蛋白血症的认识,防范此类病人可能并发的疾病,指导对该类病人的防治宣教。方法对2020年1月西南医科大学附属中医医院收治的1例长期反复呼吸道感染伴血清IgA、IgG、IgM明显降低的免疫缺陷青年病人采用芯片捕获高通量测序方法检测其全血,并对其检测结果进行分析解读。结果检测报告提示在受检者中检出Bruton酪氨酸激酶(BTK)基因的致病突变,从而导致无丙种球蛋白血症,为X染色体隐性遗传。结论该病人长期反复呼吸道感染和免疫球蛋白低下与BTK基因致病突变有密切关系,其相应核苷酸变化c.763C>T(p.Arg255Ter)为首次报道,对其父母和子女都应进一步开展免疫功能筛查和生活宣教。

婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症误诊分析

目的探讨婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症(transient hypogammaglobulinemia of infancy,THI)诊治要点、误诊原因及防范措施。方法对曾误诊的1例THI的临床资料进行回顾性分析。结果患儿自生后1个月起面部出现湿疹,分别于2月龄、5月龄时因咳嗽、气喘入住我科2次,经查体和胸部X线等检查诊断支气管肺炎、湿疹。第2次住院(5月龄)时查血清免疫球蛋白(Ig)G 0.25 g/L,Ig A 0.07 g/L,均明显低于正常;淋巴细胞亚群检查示B细胞百分比为28.5%,拟诊THI。2次住院均予抗感染等治疗,肺炎痊愈、湿疹好转出院。第2次住院出院后,每隔3个月左右来院复诊(共2次),期间患儿未再发生感染,湿疹逐渐减轻以至消失;血清Ig G、Ig A浓度不断上升,直至正常。结论 THI临床少见,且临床表现无特异性,易误诊或漏诊。临床医师应加强对此病认识,遇及类似本例患儿时应及时进行相关检查、认真进行鉴别诊断,以减少误漏诊。

BTK基因变异导致X-连锁无丙种球蛋白血症2例

报告同一家系2例X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)病例。2例患者均为29岁,为表兄弟,均存在反复肺部感染多年,同时合并鼻窦炎和支气管扩张。除此之外,患者1出现多关节疼痛9年,患者2有中耳炎和脓肿切开引流病史。入院后完善免疫检查均提示IgG、IgM、IgA显著降低。淋巴细胞计数显示B淋巴细胞计数及百分比显著降低。基因检测提示2例患者存在BTK NM_000061.2:c.1430T>A,p.(Met477Lys)相同位点基因变异。入院后给予丙种球蛋白输注、抗感染等治疗后2例患者均好转。

先天性无丙种球蛋白血症μ重链基因突变一例

目的探讨1例μ重链（μHC）基因缺陷患儿的临床特征和基因突变类型。方法患儿为男性，1岁10个月，临床诊断先天性无丙种球蛋白血症，BTK基因分析未见突变。采用PCR方法扩增患儿及父母μHC基因组DNA。采用RT-PCR扩增患儿μHCmRNA。PCR产物直接进行双向序列测定。结果患儿生后8个月开始反复出现发热、咳嗽。11个月出现右侧偏瘫，1岁零8个月出现左髋关节和右膝关节疼痛肿胀。脑脊液常规检查示细胞总数18×10^6／L[参考值（0～15）×10^6／L]，白细胞7×10^6／L[参考值（0～15）×10^6／L]，生化示蛋白0．14g／L（参考值0．15～0．45g／L），糖4．68mmol／L（参考值2．44～4．44mmol／L），氯化物116．3mmol／L（参考值120～132mmol／L）。头颅CT平扫未见明显异常。免疫球蛋白IgG181mg／L，IgA22mg／L，IgM28．8mg／L，IgE4．6U／ml。淋巴细胞分类示T淋巴细胞（CD3＋）67％，B淋巴细胞（CD19＋）为0，NK细胞（CD16＋ CD56＋）32％。基因分析患儿为μHC基因的复合杂合突变。一条等位基因在第4外显子剪接位点发生突变（1956G〉A），患儿父亲为此突变基因的携带者；一条等位基因在第1外显子核苷酸插入导致移码突变（170-175insert C，L11 fs 60X），患儿母亲为此突变基因的携带者。第1外显子插入突变为首次报道的突变类型。患儿μHC cDNA经半巢式PCR扩增并测序，发现第4外显子潜在剪接位点活化导致转录产物插入第4内含子136个核苷酸，导致仅合成分泌型μHC蛋白。结论通过临床筛查和基因分析，在我国首次报道μHC基因复合杂合突变（1956 G〉A和170—175insert C）患儿，并且发现1个第1外显子的新的突变位点。

X-连锁无丙种球蛋白血症家系BTK基因突变分析及产前诊断研究

目的对X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）家系进行致病基因突变分析及产前诊断。方法收集2011年1月至2012年6月在郑州大学第一附属医院就诊的3个XLA家系成员的外周血标本，应用PCR扩增和直接测序方法对3例xLA患者进行Bruton酪氨酸激酶（BTK）基因测序，分析BTK基因外显子区和剪切区DNA序列改变情况，采用PROVEN、PolyPhen-2和Clusta10软件对新发现的错义突变进行功能预测。在确定每个家系基因型后，对家系2和家系3中的2个高危胎儿抽取绒毛进行产前诊断。结果家系1中，先证者及其母亲携带BTK基因c．1117C〉A（p．L3731）错义突变，采用功能预测软件分析为致病突变的可能性大；家系2中，先证者及其母亲携带BTK基因c．126T〉G（P-Y42X）无义突变；家系3中，先证者及其母亲携带c．1679delC（p．P560fsX10）缺失突变。3个XLA家系发现的3种BTK基因突变为新突变，100名健康个体BTK基因相应区域测序，未发现有上述同样序列改变。对明确致病突变的家系2和家系3胎儿行孕早期产前诊断，家系2胎儿为p．Y42X女性杂合突变携带者，家系3胎儿为男性未携带突变基因者，2对夫妇均选择继续妊娠，胎儿娩出后随访结果与产前诊断结果一致。结论发现3个BTK基因新变异，BTK基因p．Y42X和p．P560fsX10突变是家系2和家系3患者的致病原因，BTK基因p．L373I突变可能是家系1患者致病的主要原因，但需要功能验证。对于有XLA生育史的夫妇再次生育时，应用基因测序技术行产前BTK基因突变分析可以有效地预防患儿出生。

X-连锁无丙种球蛋白血症一例报告及文献复习

目的探讨X-连锁无丙种球蛋白血症的临床表现、诊断方法和治疗。方法对1例21岁伴毛细血管扩张、B淋巴细胞减少、低丙种球蛋白血症(IgG1.38g/L,IgA0.25g/L,IgM0.17g/L)及反复肺部感染患者,用流式细胞仪检测患者及其母亲的单核细胞Bruton酪氨酸激酶(BTK)表达,并用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)获得cDNA,PCR产物测序发现BTK基因突变,经相对应部位的DNA序列PCR产物测序进一步证实。患者母亲DNA也在相应部位扩增并测序。结果患者及其母亲细胞内BTK表达分别为96.9%和97.8%。BTK基因点突变位于16外显子(cDNA1706G>A),为错义突变(R525Q)。患者母亲也被证实为携带者,存在相同的基因突变。经高剂量免疫球蛋白替代治疗(2g/kg),1个月后IgG上升至5.79g/L,临床症状、肺功能及影像学表现均明显改善,毛细血管扩张好转。结论明确了1例伴毛细血管扩张的成人X-连锁无丙种球蛋白血症的基因诊断;高剂量免疫球蛋白替代治疗效果好。应提高医务人员对该病的认识。

HLA不全相合非血缘脐血移植治疗无丙种球蛋白血症一例报告

目的探讨HLA不全相合非血缘脐血移植(CBT)治疗X连锁无丙种球蛋白血症(Bruton病)的疗效;观察其造血及免疫重建过程。方法为1例男性14岁Bruton病患儿行HLA1个位点不相合的非血缘CBT。预处理方案为Bu/Cy(白消安/环磷酰胺)加抗CD3单抗。移植物抗宿主病(GVHD)预防采用环孢菌素A+霉酚酸酯+甲氨蝶呤方案。移植有核细胞数0.42×108/kg,其中CD34+细胞0.35×106/kg。结果移植后30天(+30天)中性粒细胞数0.5×109/L,BPC20×109/L,显示造血重建。+45天性染色体检测46,XX∶46,XY为4∶1。+100天性染色体均为46,XX;受者血型由AB型转为O型(供者型);IgG从1.1g/L升高到3.5g/L;成熟B细胞在外周血中从0上升到占0.05,显示免疫重建。随访360d,患者血常规、骨髓象正常,IgG13.5g/L及成熟B细胞在外周血中占0.10,均为正常水平,未发生急、慢性GVHD,显示造血功能、免疫系统稳定重建。结论本例为首例非血缘CBT治疗Bruton病获得成功;HLA不全相合非血缘CBT治疗非恶性血液病安全、有效。

生物制品简介(三)——球蛋白制剂

1、人血丙种球蛋白 人血丙种球蛋白是由乙肝疫苗免疫健康人的血浆中分离提取的免疫球蛋白的制剂,主要为IgG,含适量防腐剂。为接近无色,微带乳光或淡黄色的澄明液体。 人血丙种球蛋白是具有抗体活性的蛋白质,有人工被动免疫作用。主要用于预防传染性肝炎、麻疹等常见的病毒性感染,也可用于治疗先天性丙种球蛋白缺乏症;如果与抗生素合用,还可提高对某些严重细菌及病毒性感染的疗效。

X连锁无丙种球蛋白血症

X连锁无丙种球蛋白血症是最早发现的人类原发性免疫缺陷病,为X连锁隐性遗传病,其缺陷基因Btk的突变主要影响B细胞的成熟,导致患儿体液免疫功能障碍。临床以反复化脓菌感染为主要表现,除肠道病毒外对其他病毒的感染过程反应正常。实验室检查发现外周血B细胞数量明显降低,缺乏各类免疫球蛋白。目前主要采用丙种球蛋白替代治疗,随着基因技术的不断发展,有望利用基因治疗达到根治目的。

先天性无丙种球蛋白血症静脉丙种球蛋白替代治疗114例现状分析

目的探讨先天性无丙种球蛋白血症静脉丙种球蛋白的治疗现状,为合理规范的治疗提供依据。方法回顾性分析1988年1月至2020年4月重庆医科大学附属儿童医院就诊的114例先天性无丙种球蛋白患儿的基本信息、临床特征、实验室检查、治疗转归等情况,比较规律输注与不规律输注丙种球蛋白患儿临床表现的改善情况,分别将患儿分为无咳嗽、短期咳嗽与长期咳嗽组,慢性肺病与非慢性肺病组,关节炎与非关节炎组,分析各组起病年龄、诊断年龄、诊断耗时、首次丙种球蛋白年龄、每个月丙种球蛋白剂量、IgG谷浓度等指标,组间比较采用χ^(2)检验、t检验、方差分析或非参数检验。结果114例患儿均为男性,起病年龄(22±18)月龄,确诊年龄(89±54)月龄,诊断延迟(63±46)个月,首次丙种球蛋白年龄(75±45)月龄。66例患儿随访至2020年4月,随访时间(54±41)个月,42例(63.6%)规律输注,每个月丙种球蛋白剂量(538±105)mg/kg,IgG谷浓度(5.8±1.5)g/L,24例(36.4%)不规律输注。规律与不规律输注组患儿发热、咳嗽、鼻窦炎、腹泻、中耳炎、关节炎的改善情况差异均无统计学意义(均P>0.05)。66例中61例(92.4%)输注前有发热,输注后发热次数明显减少,差异有统计学意义[5(2,12)比0(0,1)次/年,Z=-6.436,P<0.01];60例(90.9%)治疗前有湿性咳嗽,治疗后36例有湿性咳嗽(54.5%),长期咳嗽(27例)、短期咳嗽(9例)与无咳嗽组(18例)相比,首次丙种球蛋白年龄差异有统计学意义[(97±51)比(64±41)比(63±42)月龄,F=3.554,P=0.035]。29例(43.9%)诊断慢性肺病,慢性肺病组(29例)比非慢性肺病组(37例)确诊年龄大[103(75,142)比47(31,68)月龄,Z=-3.486 P<0.01]、诊断耗时长[91(55,129)比29(10,41)个月,Z=-4.386,P<0.01]、首次丙种球蛋白年龄大[103(75,144)比46(26,64)月龄,Z=-4.330,P<0.01],差异均有统计学意义。32例(48.5%)诊断关节炎,关节炎组(32例)比非关节炎组(34例)诊断耗时长[(74±49)比(44±40)个月,t=2.600,P=0.010],首次丙种球蛋白年龄大[(98±51)比(58±39)月龄,t=3.420,P=0.001],差异均有统计学意义。结论静脉丙种球蛋白治疗后患儿发热、鼻窦炎、腹泻、中耳炎等临床症状较前均有不同程度改善,但湿性咳嗽、慢性肺病、关节炎仍是突出临床问题,规范的丙种球蛋白治疗使得部分患儿病情得到有效控制。

X-连锁无丙种球蛋白血症并幼年特发性关节炎四例

X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）是一种遗传性体液免疫缺陷病，其临床表现除反复、严重的细菌感染外，部分患者合并自身免疫性疾病，发生率最高的为幼年特发性关节炎（JIA）。经合理治疗，其预后及转归良好，但须强调治疗的个体化和特殊性。现总结我院1999年至2009年收治的4例XLA合并JIA患儿的临床资料如下。

特发性免疫球蛋白缺乏症继发外周T细胞淋巴瘤一例

目的报道1例特发性免疫球蛋白缺乏症继发外周T细胞淋巴瘤。方法通过病史、临床及实验室检查,病理及免疫组化以排除其他肿瘤性疾病,并观察临床用药治疗效果。结果25岁男性患者的皮损呈丘疹、斑块及结节.发生于左臀部、上唇、鼻翼等部位。主要表现为反复发生的严重感染.IgG明显低于正常水平(<0.069 g/L)。皮损组织病理检查见真皮内大量大小不等的淋巴细胞。呈弥漫性分布.核异形,有丝分裂明显。皮损免疫组化检查.CD7、CD2、CD4、LAT均阳性,Ki-1、CD20、OCT2、CD56、CD68、CD79a均阴性。结论本患者的诊断主要依据相关的实验室检查.临床表现是本病诊断的重要线索.有助于疾病的早期诊断。

血液及淋巴系疾病

0000653 对推测为 X 连锁丙种球蛋白缺乏血症病人的 Btk 基因突变的研究/Conley M E∥Am J Hum Genet.-1998,62(5).-1034～1043 哈医图0000654 冷球蛋白血症在莫斯科居民风湿病临床中的意义[俄,英摘]/.-1998,70(11).-60～64