肝酶与卒中因果关联的两样本孟德尔随机化研究

目的探讨基因预测的肝酶[天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST),丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)和γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)]与卒中[缺血性卒中(ischemic stroke,IS)和出血性卒中(intracerebral hemorrhage,ICH)]的潜在因果关系。方法采用两样本孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)设计,基于大规模全基因关联研究(genome-wide association study,GWAS)汇总数据,评估肝酶对卒中风险的因果效应。同时使用单变量MR(uvMR)和多变量MR(mvMR)研究肝酶与卒中风险的因果关系,采用逆方差加权法(inverse variance weighted,IVW)作为主要的MR分析方法,使用MR-Egger、加权中位数法、加权模式和MR-PRESSO作为补充分析方法,同时进行敏感性分析以保证结果的稳健性。结果uvMR表明,基因预测的ALT(OR=1.18,95%CI 1.08~1.28,P=9.39×10^(-5))和GGT(OR=1.11,95%CI 1.05~1.17,P=1.08×10^(-4))与IS风险显著正相关,但未发现AST(OR=1.08,95%CI 1.00~1.18,P=0.060)与IS风险的因果关系;ALT(OR=1.09,95%CI 0.83~1.44,P=0.536)、GGT(OR=0.92,95%CI 0.79~1.08,P=0.323)和AST(OR=1.23,95%CI 0.99~1.52,P=0.067)与ICH风险均无因果关联。mvMR表明,在分别调整性别、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、吸烟、饮酒、体重指数(body mass index,BMI)等危险因素后,较高的ALT和GGT仍然与IS风险增加显著相关。然而,同时调整这些危险因素后,GGT与IS风险的因果关系并未在mvMR分析中表现出来。结论遗传预测的GGT和ALT与IS存在潜在的正因果关系,这可能为针对肝酶和卒中风险的预防策略和干预措施提供重要信息。

脂质体与肾透明细胞癌的遗传关系:一项两样本孟德尔随机化研究

目的:现有研究表明,脂质体水平与肾透明细胞癌(Clear Cell Renal Cell Carcinoma, ccRCC)之间存在相关性。然而,对于脂质体与肾透明细胞癌之间的因果关系,现有文献尚未达成一致意见。本研究采用两样本孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)分析来严格评估两者之间的因果关系。方法:采用可公开获取的全基因组关联研究(GWSA)数据库进行MR分析。本研究的中心方法是逆方差加权(Inverse-Variance Weighting, IVW)荟萃分析,同时联合贝叶斯加权孟德尔随机化(Bayesian Weighted Mendelian Randomization, BWMR)进一步验证结果,Cochran’s Q和MR-Egger等方法进行补充研究。结果:在MR结合BWMR分析中,发现8个与ccRCC具有直接因果关联的脂质体。卵磷脂O-18:2_16:0 (OR: 0.766, 95%CI: 0.605~0.970, p = 0.027)降低ccRCC发病风险;卵磷脂16:0_0:0 (OR: 1.231, 95%CI: 1.002~1.514, p = 0.048)、卵磷脂18:1_18:3 (OR: 1.609, 95%CI: 1.117~2.318, p = 0.011)、卵磷脂O-16:0_20:4 (OR: 1.188, 95%CI: 1.013~1.393, p = 0.034)、脑磷脂16:0_20:4 (OR: 1.173, 95%CI: 1.020~1.348, p = 0.025)、脑磷脂18:0_20:4 (OR: 1.359, 95%CI: 1.149~1.608, p = 0.001)、甘油三酯48:1 (OR: 1.259, 95%CI: 1.002~1.523, p = 0.048)及甘油三酯48:2 (OR: 1.292, 95%CI: 1.033~1.615, p = 0.025)增加ccRCC患病风险。结论:基因预测结果显示脂质体与肾透明细胞癌之间存在遗传因果关系,这为未来更多的临床研究提供了理论支持和基础。

儿童肥胖和2型糖尿病风险的两样本孟德尔随机化研究

目的探讨儿童肥胖与2型糖尿病风险的因果关系。方法使用公开的儿童肥胖全基因组关联研究(GWAS)汇总数据集为暴露因素,2型糖尿病为结局变量,运用逆方差加权法、加权中位数、MR-Egger回归法、简单众数法和加权众数法进行两样本孟德尔随机化法(TSMR)分析。结果选择了5个单核苷酸多态性作为工具变量,TSMR分析结果为:逆方差加权法支持儿童肥胖与2型糖尿病风险之间的因果关系(OR=1.31,95%CI:1.12~1.52);MR-Egger回归法不支持因果关联(OR=2.03,95%CI:0.59~7.01);加权中位数方法支持存在因果关系(OR=1.24,95%CI:1.16~1.33);简单众数法支持存在因果关系(OR=1.27,95%CI:1.16~1.38);加权众数法支持存在因果关系(OR=1.27,95%CI:1.13~1.42)。结论两样本孟德尔随机化法支持儿童肥胖与2型糖尿病风险增加存在因果关系。

两样本孟德尔随机化研究应用于心血管疾病的教学与思考

两样本孟德尔随机化(MR)已广泛应用于心血管疾病的研究中,但在目前的教学中,多数学生对MR的理解有限。实际上,借助两样本MR及其延伸的方法对于解构疾病、开发药物靶点极其有益。学生们应理解MR的内涵、明确结果的意义,并考虑如何处理遗传多效性问题。

脑源性神经营养因子和抑郁症因果关系的两样本孟德尔随机化研究

目的采用两样本孟德尔随机化研究(TSMR)探索脑源性神经营养因子(BDNF)与抑郁症的因果关系。方法利用旷场实验(OFT)和强迫游泳实验(FST)检测对照组、慢性温和不可预知性应激(CUMS)组小鼠的行为表现。利用免疫印迹检测小鼠海马区BDNF的蛋白表达量。从BDNF的全基因组关联研究中提取出与BDNF密切相关的单核苷酸多态性位点(SNP)作为工具变量,通过TSMR方法中的MR-Egger回归、加权中位数(WM^(1))、权重模式(WM^(2))和逆方差加权(IVW)方法,评价BDNF与抑郁症之间的因果关系。结果CUMS组小鼠在OFT中心区域的探索时间较对照组明显缩短(P<0.001),在FST中的水面不动时间明显长于对照组(P<0.05)。CUMS组小鼠海马区BDNF蛋白表达量明显低于对照组。TSMR分析结果显示BDNF与抑郁症之间无因果关系(IVW:OR=1.007,95%CI=0.962~1.054,P=0.760;WM^(1):OR=1.011,95%CI=0.985~1.038,P=0.411;WM^(2):OR=1.028,95%CI=0.996~1.026,P=0.173)。在IVW分析中,观察到3个SNP之间存在明显的异质性(Q=10.4972,P=0.0052)。结论小鼠经CUMS处理后抑郁样行为指标增强,海马区域BDNF蛋白表达量下调,以SNP作为工具变量预测BDNF与抑郁症之间不存在因果关系。

两样本孟德尔随机化探讨欧洲类风湿关节炎人群与缺铁性贫血的因果关系

目的通过两样本孟德尔随机化法探讨欧洲类风湿关节炎(RA)人群与缺铁性贫血(IDA)的因果关系。方法RA与IDA的单核苷酸多态性(SNPs)均使用公开的全基因组关联研究(GWAS)数据进行汇总分析。使用逆方差加权法(IVW)作为主要分析方法评估RA对IDA的因果效应。以MR-Egger回归法、加权中位数法(WM)、加权模式和简单模式作为回归补充说明,进而评估敏感性分析结果的稳健性。用Heterogeneity函数计算P值检验异质性、用截距项Intercept检验水平多效性。结果在全基因组水平FINNGEN数据库中选择出了经孟德尔随机分析去除连锁不平衡且满足P<5.0×10^(-8)的强相关SNPs,整合暴露与结局数据后获得31个SNPs作为最终的有效工具变量。IVW法显示RA是IDA的风险因素(在RA的患病人群中,发生IDA的风险是无RA人群的1.064倍,OR=1.064,95%CI:1.028~1.103);WM和MR-Egger回归结果支持RA对IDA存在正向关联;截距项数值趋近于0,表明暴露与结局不存在水平多效性;Heterogeneity函数P<0.05,表明暴露与结局存在异质性,但经随机效应模型检验,P<0.05,表明因果关系即使存在异质性,但总体趋于稳健。结论RA是IDA的危险因素,RA与IDA存在正向关联。

内在情感对癌症发生风险的影响:基于孟德尔随机化研究

目的探究内在情感(幸福感、抑郁情绪、忧虑和内疚感)与癌症(结直肠癌、肝癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌)的因果关系。方法采用两样本双向孟德尔随机化方法。所有数据基于全基因关联研究(GWAS)汇总数据。逆方差加权法(IVW)得到的结果作为主要结局指标,加权中值法(WM)、MR-Egger法作为补充结果,评价指标为比值比(OR),并进行敏感性分析。结果对于抑郁情绪,提示与肺癌(OR=1.005,95%CI:1.001~1.009,P=0.015)显著相关。对于忧虑,提示与乳腺癌(OR=1.199,95%CI:1.011~1.423,P=0.038)显著相关。对于内疚感,提示与甲状腺癌(OR=2.083,95%CI:1.080~4.017,P=0.029)显著相关。在去除MR-PRESSO检测到的所有潜在多效性SNPs后,忧虑与乳腺癌的关联无统计学差异(P=0.064),忧虑与结直肠癌显著相关(OR=0.739,95%CI:0.571~0.956,P=0.021)。癌症与内在情感之间的关联未发现存在因果关系。结论抑郁情绪与肺癌发生风险增加相关,内疚感与甲状腺癌发生风险增加相关,忧虑可能与结直肠癌发生风险降低相关。

免疫细胞特征与细菌性肺炎风险遗传因果关系的孟德尔随机化研究

目的应用孟德尔随机化(Mendelian randomization,MR)技术探究免疫细胞特征与细菌性肺炎之间的相关性。方法选取已知731种免疫细胞特征,从全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)开放数据库获取数据,使用双样本MR方法揭示免疫细胞特征是否对细菌性肺炎发生风险具有直接影响。两样本MR分析主要采用逆方差加权法(inverse variance weighting,IVW),根据效应指标优势比(OR)和95%置信区间(CI)评估结果,并进行敏感性分析,包括但不限于结果的稳健性验证、潜在的异质性检验以及多效性检验等确保最终结论的科学性及准确性。为避免反向因果关系,将细菌性肺炎作为暴露因素,筛选的六种免疫细胞特征作为结局事件,进行反向MR分析。结果通过MR分析识别出CD33^(-)HLA-DR^(+)髓样细胞、CD86^(+)树突状细胞、CD39^(+)调节性T细胞、HLA-DR^(+)自然杀伤细胞、CD14^(+)CD16^(+)单核细胞及程序性死亡配体1(PD-L1)单核细胞等六种检验效能P<0.01的免疫细胞特征与细菌性肺炎风险存在因果关联。反向MR结果未发现细菌性肺炎与上述六种免疫细胞特征存在因果关系。结论本研究揭示了遗传因素在免疫细胞特征及功能与细菌性肺炎发病风险之间的关系,筛选并鉴定了多种与细菌性肺炎存在显著联系的免疫细胞特征。

两样本孟德尔随机化中工具变量对因果估计的性别特异性影响——人体测量学性状与乳腺癌关系的实证研究

目的研究两样本孟德尔随机化(mendelian randomization, MR)分析中性别特异工具变量对因果效应估计的影响。方法利用全基因组关联数据以乳腺癌作为结局,以人体测量学性状(身体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、腰围(WC)和臀围(HIP))作为暴露,采用两样本MR逆方差加权法估计因果效应;通过差异检验比较使用女性特异工具变量与性别合并工具变量的因果效应(OR值);进一步通过敏感性分析验证结果的稳健性。结果使用性别合并工具变量的MR结果表明BMI/WC与乳腺癌风险存在因果关联(OR值分别为0.85(P=0.003)和0.87(P=0.020));剔除性别差异的工具变量后,每组OR值与未剔除前基本一致,但WC与乳腺癌的因果关联不再显著(P=0.069);使用女性特异工具变量的MR结果与使用性别合并工具变量结果相比,每组OR值均呈下降趋势;其中BMI/HIP与乳腺癌的因果关联效应大小发生了明显改变(P<0.05);例如BMI与乳腺癌因果关联的OR值由0.85下降至0.76。结论工具变量的性别异质会对MR的因果效应估计产生实质影响,使用性别合并的工具变量可能导致有偏的因果关联。

孟德尔随机化分析失眠与神经系统疾病及耳鸣的因果关系

目的:采用两样本孟德尔随机化研究方法(Mendelian randomization,MR)评估失眠与神经系统疾病及耳鸣发生风险之间的潜在因果关系。方法:利用IEU OpenGWASproject网站获取失眠、神经系统疾病及耳鸣的全基因组关联研究(GWAS)数据,筛选与失眠密切相关且独立的单核苷酸多态性(SNPs)作为工具变量(IVs),与神经系统疾病相关的SNPs作为结局。其中失眠数据包含462341例样本,神经系统疾病数据包含148552例样本,耳鸣数据包含117882例样本,从中选取42个与失眠密切相关的SNP作为工具变量。分别采用逆方差加权法(inverse varianceweighted,IVW)、加权中位数(Weightedmedian,WME)和MR-Egger法进行孟德尔随机化分析。同时采用Egger intercept检测水平多效性,留一法(Leave-one-out)进行敏感性分析,保证结果稳健性。结果:失眠与神经系统疾病发生之间呈显著正相关(IVW:OR=2.032,95%CI 1.567~2.636,P=9.011×10^(-8));Egger intercept的值和0没有统计学差异(P=0.803),表明没有水平多效性;Leave-one-out法显示结果稳定,未检测到对结果影响大的SNP;全部F值大于10,提示不存在弱IVs偏倚。失眠与耳鸣发生之间呈正相关(IVW:OR=1.056,95%CI 1.009~1.104,P=0.019);Egger intercept的值和0没有统计学差异(P=0.985),表明没有水平多效性;Leave-one-out法显示结果稳定,未检测到对结果影响大的SNP;全部F值大于10,提示不存在弱IVs偏倚。结论:失眠与神经系统疾病发生之间存在正向因果关系;失眠与耳鸣发生之间也存在正向因果关系。

基于两样本孟德尔随机化法探索儿童期肥胖和子痫前期的因果关系

目的观察性研究表明儿童期肥胖与子痫前期的发生有一定关系,然而其因果关系仍不清楚。本研究采用两样本孟德尔随机化设计,利用公开的全基因组关联研究(GWAS)数据评估儿童期肥胖与子痫前期之间的因果关系。方法儿童期体重指数(n=61111)的GWAS汇总数据来自GWAS-meta分析。子痫前期(6663例病例和194266例对照)的汇总数据来自FinnGen基因组研究项目网站。采用逆方差加权(IVW)作为主要分析,并进行敏感性分析以评估研究结果的稳健性。结果IVW支持儿童期肥胖与子痫前期风险之间的因果关系(OR=1.40,95%CI=1.14~1.72,P=0.001)。敏感性分析进一步支持研究结果的稳健性。结论儿童期肥胖与子痫前期风险增加有关,因此建议肥胖儿童早期采取有效的体重干预措施以降低未来发生不良妊娠结局的风险。

孟德尔随机化探究白细胞介素与便秘的因果效应

目的采用两样本孟德尔随机化探讨白细胞介素(interleukin,IL)水平与便秘的因果关系。方法基于全基因关联研究(GWAS)汇总数据进行分析。白细胞介素与便秘数据均来自欧洲人群。其中IL作为暴露变量,来自两个GWAS汇总数据:①从人类血浆蛋白质组的遗传图谱中获得,包含3301例样本;②来自一项关于90种循环蛋白的GWAS数据,包含30931例样本。便秘作为结局变量纳入两个GWAS汇总数据:①来自芬恩数据库(Finngene),共包含26919例病例和282235例对照;②来自英国生物银行(UKBiobank),共包含3328例病例和459682例对照。将与暴露变量强相关的单核苷酸多态性作为工具变量,以逆方差加权法(IVW)作为主要分析方法,MR-egger回归和加权中位数法作为IVW结果的补充证据,同时进行水平多效性和异质性的检验保证结果的稳定性。结果在两个不同的结局变量GWAS数据中,IVW分析结果均表明IL-17受体C水平的降低与便秘风险增加有关,OR值分别为0.956(95%CI:0.916~0.997,P=0.036‖Finngene)和0.998(95%CI:0.997~0.999,P=0.040‖ukb),IL-18水平的升高与便秘风险增加有关,OR值分别为1.055(95%CI:1.008~1.104,P=0.022‖Finngene)和1.001(95%CI:1.000~1.002,P=0.044‖ukb);而在Finngene数据中,IVW结果还提示IL-2受体α亚单位水平的增加、IL-10和IL-17水平的降低与便秘风险增加有关,OR值分别为1.054(95%CI:1.001~1.110,P=0.049)、0.945(95%CI:0.896~0.996,P=0.035)、0.934(95%CI:0.896~0.997,P=0.040)。结论IL-17受体C、IL-18、IL-2受体α亚单位、IL-10和IL-17与便秘风险存在因果关联。

双样本孟德尔随机化研究探讨肠道微生物与肝癌的关系

目的通过双样本孟德尔随机化方法探讨221种肠道微生物与肝癌是否存在关联,为肝癌防治提供思路。方法使用IEU OpenGWAS数据库的肝癌数据(n=197611)作为结局数据,从一项大规模多种族基因组关联研究的元分析中获取肠道微生物数据(n=18340)作为暴露数据,主要采用逆方差加权法进行分析,根据效应指标优势比(OR)和95%CI评估结果,同时使用留一法和异质性检验以及MR-PRESSO方法进行质量控制。结果颤螺菌属(Oscillibacter)丰度的提升,可以增加肝癌的患病概率(OR=1.411,95%CI:1.049~1.899,P=0.025)。留一法分析结果表明,该研究的结果稳定,并且未发现对结果产生强烈影响的工具变量。结果显示肠道微生物与肝癌之间存在正向的因果关系,并且可以消除异质性和水平基因多效性对因果效应估计所产生的影响。结论颤螺菌属丰度的提升,可以增加肝癌的患病概率。

基于两样本孟德尔随机化的C反应蛋白与原发性肝癌因果关系研究

目的 使用两样本孟德尔随机化方法探索C反应蛋白(CRP)与原发性肝癌之间的因果关系.方法 从全基因组关联研究数据中筛选与CRP相关的单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量,采用逆方差加权法、MR Egger法和加权中位数法等5种方法评估CRP与原发性肝癌之间的因果关系,并对结果进行敏感性分析.结果 共筛选出6个CRP相关SNP作为工具变量.逆方差加权法结果显示,CRP与原发性肝癌之间存在因果关系(OR=1.001,95%CI:1.000~1.001,P=0.023).异质性检验结果显示,各SNP之间不存在异质性,MR Egger法截距结果显示,不存在水平多效性(P=0.309),留一法结果显示,分析结果具有稳健性.结论 CRP与原发性肝癌存在正向因果关系,会增加原发性肝癌的发病风险.

基于孟德尔随机化分析胆囊切除与结直肠肛管恶性肿瘤发生的关系

目的 基于两样本孟德尔随机化(TSMR)分析胆囊切除术后与结直肠肛管恶性肿瘤发生之间的关系。方法 胆囊切除术后与结直肠肛管恶性肿瘤相关的单核甘酸多态性(SNP)数据分别来自公开发表的生物数据库,并对基于全基因组关联研究(GWAS)数据库的所有汇总数据进行数据分析,选择与胆囊切除密切关联的遗传位点作为工具变量,分别以MR-Egger回归法、中位数加权法(MW)、逆概率加权回归法(IVW)行TSMR分析,以P值评价胆囊切除术后和结直肠肛管恶性肿瘤发生风险之间的因果关系。结果 共筛选到32个与胆囊切除术相关的SNP。结果显示,胆囊切除术与盲肠癌之间无因果关系(OR=22.222,95%CI:6.280e-02,7.864e+03;P=0.300),与升结肠癌之间无因果关系(OR=3.176,95%CI:1.939e-03,5.204e+03;P=0.760),与横结肠癌之间无因果关系(OR=0.093,95%CI:6.683e-06,1.297e+03;P=0.626),与降结肠癌之间无因果关系(OR=0.093,95%CI:6.683e-06,1.297e+03;P=0.626),与乙状结肠癌之间无因果关系(OR=2.737,95%CI:4.24e-02,176.696;P=0.636),与直肠癌之间无因果关系(OR=0.306,95%CI:7.153e-03,13.099;P=0.537),与肛管癌之间无因果关系(OR=13.14,95%CI:6.683e-07,2.600e+06,P=0.764)。进一步的敏感性分析验证了上述关联的稳定性。结论 基于TSMR分析发现,无遗传证据支持胆囊切除与结直肠肛管恶性肿瘤发生风险具有相关性,即胆囊切除并不导致结直肠肛管恶性肿瘤的发生。

腰围和冠心病因果关系的孟德尔随机化研究

目的采用两样本孟德尔随机化方法探索腰围与冠状动脉粥样硬化性心脏病发病风险间的因果关系。方法利用大规模全基因组关联研究数据库,选择相互独立且与腰围密切相关的遗传位点作为工具变量,通过Wald比值法、逆方差加权法、MR-Egger回归法以及加权中位数法等两样本孟德尔随机化方法,以比值比(OR值)作为评价指标对腰围与冠心病间的因果关系进行研究。结果本研究利用样本量为232 101关于腰围的欧洲人群数据库,与样本量为86 995关于冠心病的欧洲人群数据库,选择其中的39个SNP作为工具变量。运用上述两样本孟德尔随机化方法得出的因果效应估计值相近,其中IVW法的OR值为1.531(95%CI:1.248~1.877;P<0.001),MR-Egger回归结果表明遗传多效性不会对结果造成偏倚(截距=0.003,P=0.768)。结论两样本孟德尔随机化分析结果显示,腰围与冠心病的发病风险间呈正向因果关系,即腰围每增加一个标准差(SD=12.5 cm)会导致冠心病发病风险增加约50%。

体质指数对强直性脊柱炎患者的影响研究

采用双样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究探讨体质指数(Body mass index, BMI)和强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis, AS)发生风险之间的关联。方法 基于BMI和AS的全基因组关联性研究汇总统计数据进行两样本孟德尔随机化分析。采用逆方差加权法(Inverse-variance weighted, IVW)评估BMI与AS之间的潜在因果关联,采用简单中位数法、最大似然比法和孟德尔随机多态性残差和离群值(MR Pleiotropy residual sum and outlier, MR-PRESSO)法检验关联效应的稳定性。采用MR-Egger回归法评估工具变量是否存在水平多效性。结果 IVW结果显示,遗传学预测的BMI每增加一个标准差,AS 的发病风险增加34%(95% CI: 12%-61%, P = 0.002)。简单中位数法、最大似然比法和MR-PRESSO法检验结果与IVW法一致,证实了结果的稳定性,MR-Egger回归结果提示未发现水平多效性。结论 本研究发现,遗传学预测的BMI增加与AS的发病风险升高显著相关,未来需要更为详细的AS发生发展的病理生理学证据,值得进一步探索其潜在的生物学机制。

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高血压会造成神经质研究人员使用了一种名为孟德尔随机化的技术,这涉及到测量一个风险因素的遗传变异。在这个例子中,风险因素就是血压。他们寻找任何可以解释其与神经质关系的基因证据。有超过1000个遗传单核苷酸多态性(SNP)与之相关。SNPs可以预测一个人对药物、环境因素和患上某种疾病的风险的可能反应。这些基因信息是从8个大型研究数据集中收集的,研究人员从参与者的血液样本中提取了DNA。研究团队将孟德尔随机化的方法应用于血压的四个特征——收缩压、舒张压、脉压和高血压。然后,他们将其与四种认知症状进行了比较——焦虑、抑郁、神经质和一个人的主观幸福感。