小鼠两瓶自由选择模型上加波沙朵的精神依赖作用

目的利用小鼠两瓶自由选择模型评价突触外γ-氨基丁酸A型受体(GABAAR)激动剂加波沙朵的精神依赖性,并与突触内GABAAR变构调节剂咪达唑仑比较。方法①C57BL/6J雄性小鼠分别ig给予溶剂、咪达唑仑(59.0,73.7,92.2,115.2,144.0和180.0 mg·kg^(-1))或加波沙朵(8.4,10.5,13.1,16.4,20.5,25.6和32.0 mg·kg^(-1))后进行翻正反射行为观察,通过翻正反射消失量效曲线计算两药的半数有效量(ED50)。②在两瓶自由选择模型上评价加波沙朵或咪达唑仑是否诱导小鼠产生偏好行为。小鼠分为正常对照、加波沙朵或咪达唑仑组。在两瓶自由选择实验的适应期(第1~3天)测试瓶和溶剂对照瓶均装入饮用水,训练期(第4~5天)两瓶均更换为4%蔗糖溶液,测试期(第6~15天)测试瓶分别装入含溶剂、加波沙朵(3.9×10^(-6)mol·L^(-1))或咪达唑仑(1.4×10^(-5)mol·L^(-1))的蔗糖溶液,溶剂对照瓶分别装入含相应溶剂的蔗糖溶液,置于饲养笼两侧。小鼠自由选择两瓶饮用,分别记录测试瓶和溶剂对照瓶每日饮用量,计算每日总饮用量、测试期内药液累计饮用量、相对饮用量和测试期内累计相对饮用量,并每日记录小鼠体重。结果①咪达唑仑和加波沙朵均剂量依赖性地增加小鼠翻正反射消失率,ED50分别为咪达唑仑105.3 mg·kg^(-1)(95%Cl:96.4~115.2 mg·kg^(-1),R^(2)=0.9796)、加波沙朵13.7 mg·kg^(-1)(95%Cl:12.6~15.0 mg·kg^(-1),R^(2)=0.9773)。②与正常对照组相比,加波沙朵组和咪达唑仑组每日总饮用量无显著变化;咪达唑仑组在测试期第11~15天测试瓶每日饮用量较同组溶剂对照瓶显著增加(P<0.05),测试期内加波沙朵组测试瓶每日饮用量也显著升高(P<0.01)。与正常对照组比较,咪达唑仑组和加波沙朵组测试瓶累计饮用量无统计学差异;加波沙朵组第9天的每日相对饮用量显著增加(P<0.05),测试期累计相对饮用量也显著增高(P<0.01)。各组小鼠体重变化无显著性差异。结论在两瓶自由选择模型上,咪达唑仑和加波沙朵均诱导小鼠产生饮用偏好,提示加波沙朵可能也存在精神依赖潜能。