基因组学在脑胶质瘤个体化治疗中的应用

根据肿瘤组织基因组和蛋白质组的改变而设计的治疗称为脑胶质瘤个体化治疗。本文分析和归纳了基因组序列分析的脑肿瘤分子资料数据库以及基于药物基因组学、肿瘤信号通路和肿瘤干细胞性的靶向治疗进展。同时简要综述了临床上常见的脑胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤和恶性星形胶质细胞瘤的个体化治疗方针和进展,有助于了解脑胶质瘤的个体化治疗的现状与未来的发展方向。

基于癌症基因组图谱计划多组学数据构建胶质母细胞瘤六基因预后模型

胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是最常见的原发性颅内肿瘤,恶性程度极高,患者预后极差。为了识别GBM预后生物标记物,建立预后模型,本研究通过分析癌症基因组图谱计划(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库中GBM的表达谱数据,筛选出不同生存期GBM患者差异基因。利用GISTIC软件和Kaplan-Meier(KM)生存分析方法分析TCGA数据库中的GBM拷贝数变异数据,识别影响生存的扩增基因(survival-associated amplified gene,SAG)。取短生存期组上调基因和SAG两者的交集基因,进行单因素Cox回归和迭代Lasso回归筛选重要候选基因并建立预后模型;计算预后评分,根据预后评分中位数将患者分为高风险组和低风险组。用ROC曲线判断模型的优良,KM生存分析高低风险组预后差异,并用GEO、CGGA和Rembrandt数据库3个外部数据集进行验证。多因素Cox回归分析判断预后评分的预后独立性。结果显示,GBM不同生存期差异分析得到上调基因426个,下调基因65个。短生存期组上调基因与SAG交集得到47个基因。经过筛选,最终确定六基因(EN2、PPBP、LRRC61、SEL1L3、CPA4、DDIT4L)预后模型。TCGA实验组和3个外部验证组模型的ROC曲线下面积均大于0.6,甚至达到0.912。KM分析显示高低风险组的预后都存在差异(P<0.05)。在多因素Cox回归分析中,六基因预后评分是GBM患者预后的独立影响因素(P<0.05)。通过一系列分析,本研究确立了六基因(EN2、PPBP、LRRC61、SEL1L3、CPA4、DDIT4L)的GBM预后模型,模型具有很好的预测能力,可作为预测GBM患者的独立预后标志物。

基于基因组高通量测序的脑胶质瘤组织中差异表达长链非编码RNA筛选及验证

目的基于基因组高通量测序筛选脑胶质瘤组织中异常表达的长链非编码RNA(lncRNA),并验证其结果。方法收集19例脑胶质瘤组织和5例正常脑组织,进行基因组高通量测序,应用edgeR软件进行两样本间差异基因分析,计算两样本间的差异倍数和P值,筛选出差异表达的lncRNA。另收集70例脑胶质瘤组织和20例正常脑组织,采用qPCR法验证脑胶质瘤组织中表达上调和下调前3位lncRNA的表达水平。结果脑胶质瘤组织中存在明显的差异表达的lncRNA共3040个,其中表达上调1233个、下调1807个。qPCR结果显示,差异表达上调前3位的TCONS_00010961、ENST00000443546.1、ENSG00000262119.1表达水平较正常脑组织升高,而差异表达下调前3位的ENST00000531508.1、TCONS_00004034、ENST00000504876.1表达水平较正常脑组织下降(P<0.05或<0.01),与基因组高通量测序结果一致。结论从脑胶质瘤组织中筛选出差异表达的lncRNA,经验证与测序结果一致;为其用于胶质瘤的临床诊断、治疗、预后提供理论依据及奠定前期的研究基础。

中国脑胶质瘤临床样本库的信息化建设管理实践及问题分析

近年来,我国临床样本库的构建与管理逐渐向规范化、信息化、系统化方向发展。为总结分析我国临床样本库信息化建设管理的经验,本文以中国脑胶质瘤临床生物样本库的构建与管理框架为例,系统性分析该样本库的标准化建设流程、样本采集标准、信息化管理系统、临床随访资料收集及数据库科研产出等情况,发现该数据库的科研成果产出及学术影响力主要受该样本库信息化和标准化管理水平的影响,随着信息化和标准化管理系统的不断完善,该数据库的科研产出和学术影响力不断增加。结果表明信息化在临床生物样本库建设和管理中具有重要作用,为我国其他临床生物样本库的建设与管理提供了重要的参考和借鉴价值。同时,为进一步完善临床样本库的信息化管理,总结目前临床样本库信息化管理中存在的普遍问题,本文通过回顾国内外文献报道的临床生物样本库建设与管理过程中存在的主要问题,分析其深层原因,并提出相应解决方案,以促进我国临床生物样本库管理模式的不断进步。

《成人丘脑胶质瘤手术治疗中国专家共识》解读

神经胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,具有高复发、高侵袭、高破坏等恶性生物学行为。手术、放疗和药物治疗现为恶性胶质瘤的一线标准治疗方案。研究显示,不同发病部位的胶质瘤经手术治疗后,患者生存时间和生存质量存在巨大差异。成人丘脑胶质瘤的手术治疗是神经肿瘤外科治疗领域探讨的难点问题之一。近日,中国医师协会脑胶质瘤专业委员会、中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会、中国脑胶质瘤协作组组织专家合作编写并发布了《成人丘脑胶质瘤手术治疗中国专家共识》,该共识作为国内胶质瘤领域首个根据发病部位进行编写的专家共识,内容上涉及丘脑胶质瘤的诊断、手术治疗、预后、复发处理等多个方面。本文就共识的几个关键问题进行解读,为临床决策提供参考。

中国抗癌协会脑胶质瘤整合诊治指南(精简版)

脑胶质瘤(glioma)是成人最常见的原发性颅内肿瘤,具有高致残率、高复发率等特征,严重影响患者生存质量,威胁患者生命,给患者个人、家庭乃至社会带来沉重负担。当前脑胶质瘤的分型越来越清晰,传统诊疗方案及新型诊疗方案也逐渐精确化、标准化。针对中国人群,该指南结合国内长期以来的脑胶质瘤研究成果和国际最新进展,整合了传统诊疗与新型精准诊疗策略,形成适合中国医生、针对中国人群的脑胶质瘤临床诊疗指南,使国内相关从业人员能够与时俱进,提升中国脑胶质瘤综合诊疗水平,更好地服务于脑胶质瘤患者。

中国人脑星形胶质细胞瘤中表皮生长因子受体的表达

目的 :研究中国人脑星形胶质细胞瘤中表皮生长因子受体 (EGFR)的表达 ,并探讨其临床意义。 方法 :应用免疫组化方法 (Evision- HRP法 )检测人脑星形胶质细胞瘤标本 (含配对瘤周组织 )以及体外培养的多株人和大鼠胶质瘤细胞系的EGFR表达。结果 :人脑星形胶质瘤组织 EGFR阳性表达率为 70 .3% (2 6 / 37) ,明显高于瘤周组织 (32 .4 % ,12 / 37) ,两者差别非常显著 (P<0 .0 1) ;病理分级为 ～ 级肿瘤标本 EGFR阳性表达率为 2 1/ 2 5 ,显著高于 ～ 级者 (5 / 12 ,P<0 .0 1)。体外实验显示人脑胶质瘤细胞株 U 2 5 1MG、U 87MG以及大鼠脑胶质瘤细胞株 C6的 EGFR平均表达水平分别为“ ”、“-～ +”、“+”。 结论 :中国人脑星形胶质瘤存在 EGFR的过度表达 ,提示 EGFR可能是恶性脑胶质瘤细胞的重要标志物。

基于CiteSpace的中医药干预脑胶质瘤知识图谱可视化分析

目的对中医药干预脑胶质瘤文献进行可视化分析,探讨中医药在该领域的研究现状与发展趋势。方法检索中国知网自建库至2022年2月20日关于中医药干预脑胶质瘤的相关文献,应用CiteSpace 5.8.R3软件对作者、机构、关键词的频率频数等数据统计后绘制图谱进行可视化分析。结果共纳入文献201篇,年度发文量呈波动状上升,以2019年发文量最高,为31篇。并且形成了以张志强为首以及林晓兰、庄伟等多个作者为核心的不同研究团队。发文机构分析显示,发文量第一的机构为首都医科大学宣武医院(7篇),排名前十的机构主要是各大中医药高校及其附属医院,机构合作呈现以中医学类高校的附属医院为主要研究力量。关键词共现分析显示,共形成222个节点,连线数417条,中心性为0.017;中医药干预脑胶质瘤领域发文量≥5的关键词有11个,主要在递送系统、免疫功能、化学成分、名医经验等方面开展研究。结论中医药干预脑胶质瘤治疗当前以中医药联合替莫唑胺治疗脑胶质瘤为研究热点。各个研究团队与研究机构之间缺乏学术合作。在中药有效成分对脑胶质瘤的影响机制方面亟待进一步研究。

'2009广州国际脑胶质瘤高峰论坛暨《中国微侵袭神经外科杂志》广东地区部分专家座谈会会议纪要

由《中国微侵袭神经外科杂志》主办的“’2009广州国际脑胶质瘤高峰论坛”于2009年6月23日在广州东方宾馆召开。会议邀请了美国UCSF神经外科副主任、神经肿瘤部门主任、UCSF综合肿瘤中心项目成员、美国神经肿瘤协会主席SusanM．Chang教授，德克萨斯大学安德森肿瘤中心SuyunHuang教授进行专题讲座。

《中国肿瘤临床》文章推荐:中国抗癌协会脑胶质瘤整合诊治指南(精简版)

脑胶质瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤,具有高致残率、高复发率等特征,严重影响患者生存质量,威胁患者生命,给患者个人、家庭乃至社会带来沉重负担。当前脑胶质瘤的分型越来越清晰,传统诊疗方案及新型诊疗方案也逐渐精确化、标准化。为此,2022年第49卷第16期《中国肿瘤临床》指南与共识栏目刊发了中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会组织撰写的《中国抗癌协会脑胶质瘤整合诊治指南(精简版)》一文。该指南针对中国人群,结合国内长期以来的脑胶质瘤研究成果和国际最新进展,整合了传统诊疗与新型精准诊疗策略,形成适合中国医生、针对中国人群的脑胶质瘤临床诊疗指南,旨在使国内相关从业人员能够与时俱进,提升中国脑胶质瘤综合诊疗水平,更好地服务于脑胶质瘤患者。

全球脑胶质瘤适应性临床创新试验体系中国项目在北京发布

全球脑胶质瘤适应性临床创新试验体系（GBMAGILE）中国项目于2016年1月20日在北京发布,发布会由首都医科大学北京世纪坛医院胶质瘤科主任李文斌教授主持.GBMAGILE是一个横跨美国、中国、澳大利亚和欧洲的国际平台,在全球范围内开展的脑胶质瘤新药和新疗法的国际多中心临床试验,由全球40多家一流的癌症中心、大学及研究机构的涵盖各领域的150多名世界顶级医生和科学家组成,团队由美国国家癌症研究所前副院长。

中国胶质瘤规范化治疗现状

脑胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，约占中枢神经系统肿瘤的31％，且近30年来发生率逐年递增。恶性胶质瘤（WHO分类Ⅲ、Ⅳ级）约占所有胶质瘤的77．5％，是34岁以下肿瘤患者的第2位死亡原因，其5年病死率在全身肿瘤中列第三位，仅次于胰腺癌和肺癌。

Quaking基因在胶质瘤组织中的表达及临床意义

目的探究Quaking(QKI)基因在胶质瘤中的表达特征和预后相关性。方法联合使用中国脑胶质瘤基因组图谱和癌症基因组图谱计划探究QKI表达水平与胶质瘤患者WHO等级、年龄、IDH突变状态和染色体1p19q缺失的关系。然后比较QKI高、低表达组胶质瘤患者的总生存期之间的差异。使用功能富集分析探索QKI在生物学上的功能。应用TIMER分析QKI表达与胶质瘤免疫浸润细胞的关系。结果QKI在WHOⅣ级胶质瘤患者中的表达水平显著降低(P<0.001);QKI在IDH突变型、染色体1p19q杂合缺失型和年龄≤41岁胶质瘤中的表达水平较高(P<0.001);QKI高表达组的生存时间高于低表达组(P<0.001),多因素COX回归模型分析结果显示,QKI高表达(P=0.038)是胶质瘤患者生存相关的独立影响因子;生物信息学分析结果显示,QKI相关表达基因功能主要富集在RNA剪接、细胞颗粒以及蛋白酶激活等生物学过程,与胶质瘤、Erb B和GnRH信号通路关系密切。在胶质瘤免疫微环境中,QKI与多种免疫浸润细胞关系密切(P<0.05)。结论QKI被鉴定为与胶质瘤诊断和预后相关的抑癌基因,提高QKI表达水平有望成为胶质瘤治疗的有效方案。

中国北京（南京）脑胶质瘤国际论坛闭幕

在卫生部科技发展中心支持下，由首都医科大学肿瘤学系主办、天士力医药营销集团协办的“中国北京（南京）脑胶质瘤国际论坛”目前在北京、南京两地落下帷幕。

基于CGGA数据库构建的列线图模型预测胶质母细胞瘤患者预后分析

目的基于中国脑胶质瘤基因组图谱数据库(CGGA)资料分析,构建有效预测胶质母细胞瘤(GBM)患者预后的列线图模型,以期为临床治疗提供帮助。方法从CGGA数据库获取下载全基因转录组_693(mRNAseq_693)测序数据及临床数据,应用LASSO-COX回归分析影响因素及相关功能基因,将患者依据风险评分划分为高风险组、低风险组,对相关基因的功能注释并进行了基因本体(GO)和信号通路富集(KEGG)分析。构建列线图预测模型,以校准曲线评估列线图的性能。结果249例GBM患者中140例原发、109例复发,从23974个基因中筛选出237个基因升高(筛选标准:r/p>2且P<0.005),119个基因降低(筛选标准:r/p<0.5且P<0.005)。通过LASSOCOX降维分析筛选出9个候选基因(CPLX1、DPT、FAM225B、GNAS_AS1、GRM5、HAR1B、NGFR、RP11_403I13.4及RP11_498C9.13),并依据其相应的λ值来计算每位患者的RiskSocre评分,中位RiskSocre临界值为0.013。随着RiskSocre评分的增加,PRS、IDH突变状态、1p19q共缺失状态及9个候选基因表现出不对称分布特征。高危组复发占比、IDH野生占比、1p19q未缺失占比高于低危组(P<0.05)。Kaplan-Meier曲线表明,高危组患者的OS低于低危组患者(P<0.05)。GBM复发患者的RiskSocre评分显著增加,女性患者的RiskSocre评分略有增加;RiskSocre评分与年龄、术后放疗、术后化疗、IDH突变状态、1p19q共缺失状态、MGMTp启动子甲基化状态无相关性。GO分析表明,与RiskSocre评分最相关的生物学过程包括免疫应答,免疫应答调节和T细胞共刺激;KEGG分析表明,与RiskSocre评分最相关信号通路是T细胞受体信号通路,包括细胞粘附分子和抗原加工和呈递。GBM患者的(1年、2年、3年、5年和9年)肿瘤复发概率可通过个体化预测模型进行估计;校准曲线中的列线图和实际观测结果显示出令人满意的重叠,表明较佳的预测准确性。结论建立列线图模型,预测GBM患者的1年、2年、3年、5年和9年生存期,可作为临床指导术后治疗的潜在工具。

胶质瘤中TRP基因家族预后模型的开发和验证

目的探讨采用生物信息学方法,构建胶质瘤患者瞬时受体电位(TRP)基因家族表达的预后模型并进行验证。方法从UCSC Xena数据库的TCGA target GTEx数据集中,提取癌症基因组图谱(TCGA)数据库523例低级别胶质瘤,171例高级别胶质瘤及基因组织表达(GTEx)数据库中105例正常脑皮质的RNA测序数据,使用R语言评估胶质瘤样本和正常脑皮质中TRP基因家族的表达差异;使用Lasso回归模型分析并构建TRP基因家族预后模型,并在中国脑胶质瘤图谱数据库(CGGA)中对该模型的预后效能进行验证,同时对高低风险评分的亚组进行免疫浸润分析。结果TRP基因家族在胶质瘤中存在广泛的异常表达且与胶质瘤患者预后相关,并建立TRP基因家族相关的预后模型,在TCGA训练集中该模型的1,3,5年曲线下面积(AUC)值均大于0.8,在CCGA验证集中该模型的1,3,5年AUC值均大于0.6,证实该模型具有较好的预测价值。免疫浸润分析提示高风险评分组中患者免疫活性较差。结论采用TCGA数据库成功构建TRP基因家族的预后模型,可为判断胶质瘤患者预后及指导临床治疗提供帮助。

DLX5基因表达及潜在调控机制预示胶质母细胞瘤不良预后

目的初步探究人类无远端同源框基因家族5 (distal-less homeobox,DLX 5)是否与胶质瘤病人预后相关及可能机制。方法采用来自中国脑胶质瘤基因图谱数据库(CGGA)的83个原发胶质母细胞瘤(primary glioblastoma multiform,pGBM)病人进行全基因组表达芯片检测。结果在m RNA表达谱中鉴定出两组样本(称为G1组和G2组)。G1组富集基因主要与神经细胞分化和发育有关,G2组富集基因主要发挥免疫功能。在所有相关富集基因中,DLX5与病人预后显著相关(P <0.001,OR=1.255)。在83例pGBM病人中,DLX5高表达病人中位生存期47.8周,DLX5低表达病人中位生存期72.9周,DLX5高表达病人生存率较低(P <0.01)。在长生存期pGBM病人中,DLX5甲基化水平较高,且mi RNA表达水平与DLX5表达量有明显相关性。结论 DLX5高表达可作为pGBM病人不良预后标志物,为pGBM病人药物研发提供潜在靶点。

HOXA基因簇在胶质瘤中的表达分析

目的探讨HOXA基因簇各蛋白编码基因mRNA表达水平及与预后的关系。方法采用生物信息学方法分析癌症基因组图谱(TCGA)_GBMLGG数据库中669例不同级别胶质瘤和TCGA_GBM数据库中489例胶质母细胞瘤组织HOXA基因簇编码基因mRNA的表达情况,分析其与胶质瘤临床病理分级和预后的关系。纳入2011年1月至2015年12月经术后病理证实的70例胶质瘤组织和手术切除的正常脑组织20例,采用实时荧光定量PCR(qPCR)检测HOXA基因簇各蛋白编码基因在胶质瘤中的表达水平,并分析其与总生存时间(OS)的关系。结果HOXA基因簇由HOXA1、HOXA2、HOXA3、HOXA4、HOXA5、HOXA6、HOXA7、HOXA9、HOXA10、HOXA11、HOXA13共11个蛋白编码基因组成。TCGA_GBMLGG数据库分析显示,HOXA基因簇中11个编码基因的相对表达量随胶质瘤级别的升高而升高,在Ⅳ级胶质瘤中的相对表达量高于Ⅱ~Ⅲ级(P<0.001)。在胶质母细胞瘤组织中,除HOXA6基因外,其他10个基因的相对表达量均高于正常脑组织(P<0.001)。HOXA基因表达水平在胶质母细胞瘤组织中最高,其次为星形细胞瘤,最少为少突星形细胞瘤和少突神经胶质瘤。HOXA基因簇在IDH1野生型胶质瘤中的表达水平均高于IDH1突变型胶质瘤(P<0.001)。HOXA基因簇高表达与较短的OS有关(P<0.001)。在70例临床胶质瘤组织中,Ⅱ~Ⅲ级、Ⅳ级胶质瘤组织中HOXA基因簇的相对表达量高于20例正常脑组织,其表达水平随胶质瘤级别的升高而升高(P<0.05)。70例临床胶质瘤患者的中位OS为20.9个月,HOXA基因低表达组患者的中位OS明显优于高表达组(P<0.001)。结论胶质瘤组织中HOXA编码基因表达水平升高,可能参与了胶质瘤的发生、发展过程;HOXA基因簇高表达是预后不良因素,可作为预测预后的生物标志物。

较低级别脑胶质瘤预后预测的影像组学研究进展

较低级别脑胶质瘤(lower-grade gliomas, LGGs)是指世界卫生组织(World Health Organization, WHO)2级和3级脑胶质瘤,与胶质母细胞瘤相比,LGGs患者的病理级别低,预后较好。但是,由于其侵袭性生长方式,部分患者治疗后仍然会出现复发或恶性转变,因此,早期进行预后预测有望对LGGs患者提供个体化精准治疗,提高生活质量。影像组学可以从图像中提取高通量成像特征,将图像信息转换为直观的数据来反映肿瘤内部异质性信息,这有助于临床医生为患者选择合适的治疗方案。基于MRI的影像组学可以直接预测LGGs患者的预后,也可以将影像组学特征与基因表型或免疫特征结合共同预测预后,但多项研究仍存在局限性,开展基于功能MRI的影像组学,并将影像组学与新发现的预后相关基因或免疫学特征结合用于预后预测是未来研究的方向。本文综述了影响LGGs的预后因素及影像组学在LGGs预后预测中的作用,以拓展基于影像组学预测LGGs患者预后的方法,为临床精准诊治提供新思路。

多形性胶质母细胞瘤相关基因和候选通路的生物信息学分析

目的:采用生物信息学方法分析与多形性胶质母细胞瘤(GBM)发生发展相关的关键基因和候选通路,探讨GBM的发病机制和治疗靶点。方法:自癌症基因组图谱(TCGA)数据库和基因表达综合(GEO)数据库获得基因表达数据集TCGA-GBM及GSE7696,分别采用Deseq2和limma R数据包筛选GBM组织与癌旁正常组织中的差异表达基因(DEGs),并对DEGs进行基因本体(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析,采用STRING数据库进行蛋白-蛋白互作(PPI)网络分析,采用Cytoscape 3.9.1软件对PPI网络进行可视化并进行模块分析。结果:对TCGA-GBM转录数据和芯片数据集GSE7696进行DEGs分析后共获取13个共同上调差异表达基因(UDEGs)和77个共同下调差异表达基因(DDEGs)。GO功能富集分析,DDEGs主要富集于氯离子通道活性、γ-氨基丁酸(GABA)受体活性、GABA门控氯离子通道活性、GABA-A受体活性、顺行突触传递信号和化学突触传递等生物学过程;KEGG信号通路主要富集于GABA能突触、神经活性配体-受体相互作用、含血清素的神经突触和突触囊泡循环等信号通路。PPI和模块构建确定了2个重要的基因模块。Cytoscape 3.9.1软件分析,PPI网络中溶质载体家族17成员6 (SLC17A6)、溶质载体家族1成员2 (SLC1A2)、前速激肽前体1 (TAC1)、突触结合蛋白1 (SYT1)、RNA结合蛋白fox1同源物3 (RBFOX3)和γ-氨基丁酸A型受体亚基γ2 (GABRG2)被筛选为关键基因。结论:SLC17A6、SLC1A2、TAC1、SYT1、RBFOX3和GABRG2基因可能参与了GBM的发生发展,GABA能突触传递相关基因与通路调控网络的失调可能是GBM发病的主要机制。