中央记忆型T细胞与肿瘤免疫治疗的相关性研究进展

记忆T细胞(memory T cell,Tm)作为人体免疫系统中的一个组成部分,在免疫应答中发挥着至关重要的作用。中央记忆型T细胞(central memory T cell,Tcm)是幼稚T细胞经过抗原激活后,产生的具有长期记忆性的、并能够归巢到淋巴结接受抗原再刺激的T细胞。肿瘤免疫治疗的抗肿瘤作用及不良反应的发生与T细胞功能密切相关,Tcm不仅是介导免疫应答的防线,其作为疗效预测生物标记物的研究也取得了相当大的进展。目前肠道菌群对肿瘤免疫治疗的影响备受关注,肠道菌群及其代谢产物通过影响肿瘤微环境调控疗效,其在免疫细胞层面的机制值得探究。本文对Tcm在组织中的分化、表面标记,在肿瘤免疫治疗中的作用及其与肠道菌群的联系等方面的研究进展进行综述。

IL-15扩增的OT-Ⅰ细胞持续抑制小鼠黑色素瘤生长(英文)

过继免疫治疗(adoptive cell transfer,ACT)是肿瘤治疗中一种有效的免疫治疗手段,但是在没有化疗或者放疗等辅助治疗手段时,过继免疫治疗缓解肿瘤生长的效果非常短暂.为了探索一种更为有效的过继免疫治疗手段,我们使用白介素15(IL-15)体外扩增OT-ⅠCD8 T细胞,使其分化成为中央记忆性T细胞(central memory T cells,TCM),并将其过继转移至携带B16-OVA肿瘤的小鼠中.我们发现,与IL-2体外扩增的CD8 T细胞(effector T cells,TEFF)相比,TCM对肿瘤的生长具有长时间的缓解作用,而IL-2分化的TEFFs治疗肿瘤在短暂的缓解后反弹性生长.进一步的研究发现,TCM治疗的小鼠脾脏内肿瘤抗原特异性的T细胞数量和比例明显高于TEFF组,并且RT-PCR分析表明TCM治疗的小鼠肿瘤内细胞高表达MHCⅠ类分子.这些现象提示了抗原提呈对过继细胞转移治疗的效果具有重要作用.我们的研究对于发展更为有效的肿瘤免疫治疗具有提示意义.

吉西他滨联合卡培他滨对胰腺癌大鼠外周血Tcm、Treg及淋巴结生物学行为的影响

[目的]探讨吉西他滨联合卡培他滨化疗对胰腺癌大鼠外周血中央型记忆T细胞(Tcm)及调节性T细胞(Treg)表达水平及淋巴结生物学行为的影响。[方法]建立SD大鼠胰腺癌模型并分为0.9%氯化钠溶液处理组(模型组)和联合化疗组(吉西他滨联合卡培他滨处理),另选择未行胰腺癌建模的SD大鼠为对照(对照组)。采用HE染色法观察胰腺组织的情况,运用流式细胞术检测3组SD大鼠外周血Tcm及Treg表达率,通过Transwell实验和MTT法检测淋巴结细胞侵袭、迁移能力及生长增殖能力。[结果]模型组大鼠胰腺组织周围存在大量的炎性细胞浸润,联合化疗组大鼠少许炎性细胞浸润。联合化疗组、模型组大鼠Tcm表达率及Treg表达率、淋巴结细胞增殖活性、侵袭细胞数及迁移细胞数均显著髙于对照组(均P<0.05);联合化疗组大鼠Tcm表达率及Treg表达率、细胞增殖活性、侵袭细胞数及迁移细胞数均显著低于模型组(均P<0.05)。[结论]吉西他滨联合卡培他滨可显著降低胰腺癌模型SD大鼠外周血Tcm及Treg表达水平,并降低淋巴结增殖、侵袭及增殖活性。

蛋白激酶B抑制剂对肝癌组织中肿瘤浸润淋巴细胞生物学活性的影响

目的探讨蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)抑制剂对肝癌组织中肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)生物学活性的影响。方法肝癌患者4例,取其手术切除肿瘤组织标本密度梯度离心法分离TIL,并分为白细胞介素(interleukin,IL)-2组(6 000u/mL IL-2)和Akt抑制剂组(1mmol/L Akt抑制剂+6 000u/mL IL-2),培养第10天,2组均加入抗CD3抗体,继续原培养液培养20d。依据细胞增殖倍数绘制生长曲线检测TIL增殖活性;流式细胞法检测2组T淋巴细胞亚型及TIL分泌干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)的能力;ELISA法检测TIL培养上清液中IFN-γ、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及IL-10水平。结果 Akt抑制剂组与IL-2组TIL数目在抗CD3抗体刺激前(培养第5、10天)、刺激后(培养第15、20、25、30天)比较差异均无统计学意义(P>0.05);培养第5、10、15、20、25、30天,Akt抑制剂组中央记忆型T细胞占CD8^+T淋巴细胞比率[(9.57±9.14)%、(13.98±3.92)%、(15.74±2.74)%、(16.05±2.36)%、(19.14±3.55)%、(14.33±3.66)%]均明显高于IL-2组[(9.14±3.06)%、(10.07±3.57)%、(11.10±3.32)%、(11.72±2.87)%、(12.80±4.20)%、(9.61±4.23)%](P<0.05);培养第25天,中央记忆型T细胞占CD8^+T细胞比率在Akt抑制剂组、IL-2组均最高;随培养时间延长,2组TIL上清中IL-10、IFN-γ、TNF-α分泌量均逐渐升高,且Akt抑制剂组IFN-γ分泌量自第5天开始明显高于IL-2组(P<0.05),TNF-α分泌量在第25天明显高于IL-2组(P<0.05),2组不同时间IL-10分泌量比较差异均无统计学意义(P>0.05);流式细胞法检测结果显示,培养第25天,Akt抑制剂组分泌IFN-γ的TIL比率[(11.35±0.47)%]明显高于IL-2组[(6.25±0.66)%](P<0.05)。结论 Akt抑制剂可提高肝癌组织TIL中中央记忆型T细胞比率,促进TIL分泌IFN-γ,且不影响TIL增殖活性。