PERK通路在内质网应激诱导的中脑多巴胺能神经元死亡中作用

目的 探讨PERK通路在内质网应激诱导的中脑多巴胺能神经元变性死亡中的作用。方法 利用小鼠原代培养成纤维细胞,应用Western blot和免疫荧光染色法,观察内质网应激诱导剂毒胡萝卜素(thapsigargin)对PERK通路的激活,利用小鼠原代培养中脑多巴胺能神经元,应用TH免疫荧光染色法对存活的中脑多巴胺能神经元进行计数,以观察PERK抑制剂GSK2606414对长时程Thapsigargin处理诱导的中脑多巴胺能神经元死亡的影响。结果 在Thapsigargin处理后的原代成纤维细胞中p-PERK、p-eIF2α、ATF4水平均显著升高,Thapsigargin诱导中脑多巴胺能神经元死亡,PERK抑制剂GSK2606414可显著减少长时程Thapsigargin处理诱导的中脑多巴胺能神经元死亡。结论 内质网应激激活PERK通路;长时程内质网应激导致中脑多巴胺能神经元死亡,抑制PERK通路的激活可以缓解长时程内质网应激导致的中脑多巴胺能神经元死亡,PERK通路参与了长时程内质网应激导致的中脑多巴胺能神经元变性死亡。

百草枯和氧桥氯甲桥萘对离体大鼠中脑多巴胺神经元的损害

目的 建立大鼠中脑多巴胺神经元的培养体系 ,判断百草枯 (Paraquat)和氧桥氯甲桥萘 (Dieldrin)能否对培养的大鼠中脑多巴胺神经元产生选择性损害。方法 将 0 .0 0 1～ 1 0 0 μmol/L浓度的Paraquat、Dieldrin加入到原代培养的大鼠中脑多巴胺神经元中 ,计数存活的多巴胺神经元和非多巴胺神经元。结果 Paraquat对大鼠中脑多巴胺神经元无选择性损害。 1 μmol/LDieldrin能选择性损害大鼠中脑多巴胺神经元。 结论 Dieldrin可能是致帕金森病 (PD)的神经毒物 。

中脑多巴胺奖赏系统与疼痛调控

中脑多巴胺(dopamine,DA)奖赏系统是高度保守的神经结构,参与动机、应激和疼痛等多种与物种生存密切相关行为的调控。进入21世纪以来,在传统分子生物学与药理学技术的基础上,神经科学技术的革命进一步丰富了疼痛与镇痛的分子、细胞与神经环路机制,拓宽了我们对这一系统在疼痛与镇痛调控过程中作用的认识。本文从分子与神经环路角度就中脑多巴胺奖赏系统在疼痛调控中的作用进行了系统综述,并展望这一系统调控疼痛的未来研究方向。

中脑多巴胺及五羟色胺与神经性厌食症

神经性厌食症(anorexia nervosa)是由于主观精神因素引发的摄食障碍,其特征为限制能量摄入导致体重减轻,并对体重增加具有强烈恐惧感。神经性厌食症是中枢神经系统疾病,其患病率、致残率、致死率均较高;其发病率在我国呈现逐年上升趋势。近年来研究逐步揭示,中枢神经系统的多巴胺能(dopaminergic)神经元与五羟色胺能(serotoninergic)神经元可能是参与人类神经性厌食症的关键神经元。

中脑多巴胺能神经元调节中枢神经系统的研究进展

中枢神经系统中,中脑多巴胺能系统作为多巴胺能神经元的主要聚集地,其释放的单胺类神经递质多巴胺已被广泛研究,其中多巴胺的异常释放会导致成瘾行为以及某些神经系统疾病的产生。本篇综述着重于叙述中脑多巴胺能系统的相关研究进展,包括多巴胺及受体、多巴胺的电生理特性、腹侧被盖区、黑质致密部四个部分。这为中脑多巴胺能系统对于整个中枢神经系统中神经疾病的研究提供了参考资料。

阿尔茨海默病患者体质指数与中脑边缘多巴胺系统及认知功能的相关性研究

目的:中脑边缘多巴胺系统在体重调节和认知功能中发挥着重要作用。研究发现阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者的体质指数(body mass index,BMI)和中脑多巴胺边缘系统易受AD病理的影响而发生变化。迄今为止,AD患者的BMI与中脑边缘多巴胺系统的关系尚不清楚。本文旨在探讨AD患者的BMI与中脑边缘多巴胺系统及认知功能的关系。方法:本研究使用的数据来自国际阿尔茨海默病神经影像计划数据库ADNI(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI),所有受试者于基线时进行了Aβ PET成像,同期完成脑核磁扫描及成套神经心理学测评。根据Aβ PET的标准化摄取值比(SUVR)将受试者分为Aβ阳性组(SUVR> 1.11)和阴性组(SUVR≤1.11)。以海马、杏仁核、伏隔核、尾状核和壳核作为中脑边缘多巴胺系统的感兴趣区进行分析。结果:共纳入1182例受试者,其中Aβ阳性608例,Aβ阴性574例。与Aβ阴性组相比,Aβ阳性组的海马、杏仁核、伏隔核及壳核的体积更小,BMI较低(P<0.05)。在Aβ阳性组中,BMI与海马、杏仁核、伏隔核、尾状核、壳核的体积及简易智能精神状态检查量表得分和记忆得分均呈正相关(P<0.05),而在Aβ阴性组中,BMI与感兴趣区体积、认知得分的相关性差异无统计学意义(P>0.05)。随访分析也表明在Aβ阳性组中,BMI与海马、杏仁核、伏隔核、壳核的体积及认知功能呈正相关。结论:BMI较低的AD患者中脑边缘多巴胺系统体积较小,认知功能较差。

佩里综合征动物模型多巴胺转运体缺陷的超高分辨率显微成像研究

目的探讨佩里综合征模型小鼠中脑多巴胺能神经元纹状体多巴胺转运体(DAT)缺陷的亚细胞机制。方法利用免疫荧光染色法,采用Airyscan超高分辨率显微成像和三维成像技术,检测佩里综合征模型小鼠中脑多巴胺能神经元中DAT表达分布情况。结果佩里综合征模型小鼠中脑多巴胺能神经元部分树突发生病理性肿胀,而在这些肿胀中有荧光强度显著增加的异常内质网结构,以及异常增多的溶酶体。大量的DAT呈点状定位于树突异常肿胀内,且有相当数量的DAT与异常内质网结构,或异常增多的溶酶体共定位。结论佩里综合征模型小鼠中脑多巴胺能神经元中DAT潴留于树突肿胀内质网中,不能有效的输出和运送至纹状体发挥功能;同时树突肿胀中DAT降解增多,进一步加剧了纹状体DAT缺陷。

6-羟多巴胺损毁中脑边缘多巴胺能系统抑制药物点燃诱导的大鼠吗啡条件性位置偏爱消退后重建(英文)

目的 :考察中脑边缘多巴胺能系统在小剂量吗啡点燃诱导吗啡觅药行为重建中的作用。方法 :将小剂量儿茶酚胺能神经毒素 6 羟多巴胺微量注射到双侧伏核 (1g·L-1)或腹侧背盖区 (5g·L-1) ,观察其对已消退的吗啡条件性位置偏爱之点燃重建的作用。结果 :6 羟多巴胺微量注射到腹侧背盖区选择性地损毁多巴胺能神经元的胞体 ,或注射到伏核以损毁多巴胺能纤维的末梢 ,均可完全消除小剂量吗啡 (0 .2 5mg·kg-1,s.c.)的点燃效应。结论 :中脑边缘多巴胺能系统功能的完整性是药物点燃导致条件位置偏爱重建的必要条件。

新神经营养因子CDNF能够保护并恢复活体内中脑多巴胺神经元功能

帕金森病患者大脑黑质区多巴胺神经元的退化最明显。目前所知的用于帕金森病的治疗药物能够改善症状．却不能避免中脑多巴胺神经元的退化或死亡，进而引发相关的运动缺陷。胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）是迄今所知的对多巴胺神经元最有效的神经营养因子，能够促进神经元的存活、分化和维持。然而，最近的研究数据显示GDNF的临床效用低且存在严重的安全问题。

甲基苯丙胺依赖与中脑边缘多巴胺神经系统相关研究

以甲基苯丙胺为代表的苯胺类中枢兴奋剂滥用问题日益突出,文章对甲基苯丙胺依赖的作用途径和机制进行了概述,包括中脑边缘系统多巴胺神经通路、多巴胺受体、多巴胺转运体及其他神经递质,最后提出了当前甲基苯丙胺成瘾治疗研究的主要方向.

单次可卡因注射对大鼠中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元细胞兴奋性的影响

采用离体脑片膜片钳技术,利用GABAA受体阻断剂PTX、NMDA受体阻断剂AP—5,AMPA受体阻断剂CNQX孤立的记录多巴胺能神经元在一系列阶跃电流刺激下产生动作电位的情况,研究中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元兴奋性的变化.结果显示,单次注射可卡因后24h,大鼠中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元的基强度降低,放电频率增加,细胞的兴奋性增强,其细胞膜的电生理特性发生了改变.

牛膝多肽对体外培养的MPP^+诱导的大鼠多巴胺能神经元凋亡的保护作用

目的:观察牛膝多肽(achyranthes bidentatapolypeptides,ABPP)对MPP^+(1-甲基-4-苯基-吡啶离子)损伤多巴胺能神经元的保护作用。方法:原代培养大鼠胚胎中脑多巴胺能神经元,与浓度50 ng/ml的ABPP或50ng/ml神经生长因子(NGF)共同孵育6 h,加入20μmol/L MPP^+损伤多巴胺能神经元12 h。使用四甲基偶氮唑盐(methyl thiaaolyl terazolium salt color imetry,MTT)比色法测定细胞活力;采用末端标记技术(Td T-mediated d UTP Nick-End Labeling,TUNEL)检测细胞凋亡;流式细胞仪检测细胞凋亡;Western Blot检测细胞凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax的表达水平。结果:ABPP或NGF预处理6 h可增强多巴胺能神经元的细胞活力,抑制MPP^+损伤后多巴胺能神经元的凋亡,上调Bcl-2/Bax蛋白的表达水平。ABPP对大鼠多巴胺能神经元的保护作用优于NGF。结论:与NGF相比,ABPP发挥了更好的拮抗MPP^+对多巴胺能神经元损伤的作用,其机制可能与上调Bcl-2/Bax蛋白的表达水平相关。

人参皂甙Rg1保护多巴胺能神经元的实验研究

帕金森病(PD)是中老年人常见的一种中枢神经系统变性疾病,其特征性病理变化是中脑黑质多巴胺能神经元变性坏死.近年来许多证据显示氧化应激反应增强是导致帕金森病黑质多巴胺能神经元凋亡的主要因素.传统的帕金森病治疗包括多巴胺替代疗法、抗胆碱能药物等,近年神经元保护治疗也逐步成为新的治疗热点.人参皂甙是从祖国传统中药人参中提取的有效成分之一,已有的研究提示,人参皂甙Rg1可保护大鼠大脑皮质神经细胞,防止细胞凋亡的发生.但是,人参皂甙Rg1对多巴胺能神经元是否也有保护作用,国内外尚未见文献报道.

伏隔核内多巴胺在奖赏和强化学习中的作用

多巴胺(dopamine,DA)属儿茶酚胺类神经递质,在许多神经精神疾病的发生、发展中扮演重要角色。多巴胺还参与调控奖赏环路中的诸多重要环节,中脑边缘多巴胺系统更被认为是大脑奖赏系统的神经解剖学基础。多巴胺的功能特征主要取决于多巴胺能神经元胞体的所在脑区以及该神经元轴突终末的投射靶区[1-3]。现重点综述中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元的投射靶区—伏隔核的相关研究进展以及伏隔核内多巴胺的动态变化在奖赏相关的目标导向行为和学习过程中的作用。

中脑奖赏环路中的BDNF参与慢性神经病理性疼痛的发病机制

中脑多巴胺奖赏系统由富含多巴胺（DA）神经元的中脑腹侧被盖区（VTA）及其投射区伏隔核（NAc）、前额叶皮层（PFC）、杏仁核（amygdala）等组成。近年来的研究表明,中脑多巴胺奖赏系统与痛觉调制密切相关的核团（如丘脑、中脑导水管周围灰质等）有广泛的纤维联系,提示该系统不仅与奖赏效应、情绪调节和情感体验相关,也是调控痛感受和痛情绪的重要神经环路。目的：探讨VTA-NAc环路调控慢性神经病理性疼痛的机制。

L-谷氨酸和卡巴胆碱对中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元簇放电的影响

中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)多巴胺能神经元的簇放电会导致其突触末梢多巴胺释放量瞬时大量增加,已被公认是编码奖赏效应的功能相关信号,但诱发多巴胺能神经元产生簇放电的神经调节的具体机制尚不完全清楚。为深入理解诱发VTA多巴胺能神经元产生簇放电介导奖赏信号的递质机制和不同脑区间的协同作用,本实验利用大鼠离体脑片,研究了胆碱能受体激动剂卡巴胆碱单独灌流,兴奋性谷氨酸能受体激动剂L-谷氨酸单独脉冲式给药及二者同时作用时VTA多巴胺能神经元簇放电的产生。结果显示,在离体脑片,卡巴胆碱(10μmol/L)持续灌流或L-谷氨酸(3mmol/L)脉冲式给药均能够诱发多巴胺能神经元产生簇放电。在二者单独作用不能诱发簇放电的神经元,卡巴胆碱和谷氨酸联合用药则可以诱发出簇放电。这些结果提示,卡巴胆碱和L-谷氨酸在诱发多巴胺能神经元簇放电的过程中具有协同作用。