新农药创新方法与应用(1)—中间体衍生化方法

介绍了一种发现新农药的创新研究方法——中间体衍生化方法。新农药创新涉及多领域间的合作,其过程非常复杂,中间体衍生化方法是从化学的角度出发,把复杂问题简单化,应用效果很好。通过多年的实践,总结其内涵有三:利用中间体进行化学反应,设计合成新化合物,然后筛选,发现先导化合物,再经优化发现新农药品种;利用简单的原料,通过化学反应合成新的中间体,利用该中间体替换已知农药或医药品种化学结构中的一部分,得到新的化合物,经进一步研究,得到新农药品种;利用已知的具有活性的化合物或农药品种作为中间体,进行化学反应,设计合成新化合物,经筛选、优化研究发现新农药品种。

中间体衍生化法与新农药创制

针对新农药创制难度大、成功率低等特点,创建了"中间体衍生化法"。该方法的特点:在研究之初就考虑开发,选用便宜易得、安全环保的原料,采用易于产业化的反应,确保产品专利权稳定、性价比优势显著。大量实践证明该方法可大幅提高新农药创制的成功率。针对农业生产中重大病虫草害防治难题,采用"中间体衍生化法"设计新农药分子,发明了系列农药新品种,均获国内外发明专利授权,部分品种已实现产业化,并产生很好的经济、社会和环境效益,市场前景广阔。

中间体衍生化法与新农药创制——杀虫剂Flupyrimin的创制经纬分析

大量实践证明“中间体衍生化法”可大幅提高新农药创制的成功率。从“中间体衍生化法”的角度对杀虫剂flupyrimin的创制经纬进行分析,具体说明新农药创制过程中选择和利用合适中间体的重要性,也进一步说明了“中间体衍生化法”具有普适性。

中间体衍生化法与新农药创制——杀线虫剂Fluazaindolizine的创制经纬分析

"中间体衍生化法"是针对农药创制难度大、成功率低创建的方法,利用该方法已发现多个安全、高效的绿色农药品种。通过对杀线虫剂fluazaindolizine的创制经纬进行分析,从"中间体衍生化法"的角度说明新药创制过程中选择和利用合适中间体的重要性,也进一步说明了"中间体衍生化法"具有普适性,可大幅提高新农药创制的成功率。

4,6-二甲氧基嘧啶衍生物的合成及生物活性测定

以4,6-二甲氧基-2-甲基磺酰基嘧啶为起始原料,采用中间体衍生化方法,合成了三类嘧啶类化合物。应用氢核磁共振、红外和元素分析验证了所合成化合物的结构。生物活性测试结果显示大部分化合物具有杀菌活性,其中化合物8在25mg/L质量浓度下对水稻稻瘟病的抑制率达100%,化合物10c在400mg/L质量浓度下对黄瓜霜霉病具有100%的防效。部分化合物具有一定的除草活性。

喹唑啉酮肟醚衍生物的设计、合成、杀菌活性及其与琥珀酸脱氢酶受体的结合模式

为寻找高活性杀菌化合物,以氟吡菌酰胺为对照,在前期发现的新型硝基甲基喹唑啉酮骨架的基础上,通过中间体衍生化法和活性亚结构拼接等手段,设计、合成了25个未见文献报道的喹唑啉酮肟醚衍生物,所有化合物的结构均通过核磁共振氢谱(^(1)H NMR)、碳谱(^(13)C NMR)及高分辨质谱(HR-EI-MS)确证。活体杀菌活性测试表明,目标化合物A19和A25在500 mg/L下对小麦赤霉病菌Fusarium graminearum的防效分别为43.74%和42.46%,活性远低于氟吡菌酰胺。初步分析,其理化性质以及其与琥珀酸脱氢酶(SDH)受体结合模式方面的差异可能是导致这些化合物活性比氟吡菌酰胺低的主要原因。

取代苯肼类化合物的设计、合成及杀菌活性

[目的]寻找结构相对简单且具有较好杀菌活性的新化合物。[方法]利用中间体衍生化法,将具有广谱杀菌活性的二苯胺类化合物中的氨基用联氨基替换,通过设计、合成、筛选及结构优化,得到15个新型取代苯肼类化合物。[结果]在25 mg/L剂量下,化合物3c、4a、4b、4c、6a、6b对黄瓜霜霉病的防效均不低于80%;在0.9 mg/L剂量下,化合物6b对黄瓜灰霉病菌的抑制率为100%,与同等剂量下的氟啶胺相当。[结论]化合物6b具有较好的杀菌活性,可作为先导化合物进一步研究。

新型含哌嗪的二氯丙烯醚衍生物的设计、合成与杀虫活性

[目的]寻找高效、低毒、低残留的环境友好型杀虫剂。[方法]利用"中间体衍生化"方法,设计、合成了11个含哌嗪的二氯丙烯醚衍生物。以对苯二酚、1,1,1,3-四氯丙烷为起始原料经5步反应生成目标化合物,其结构经1H NMR确证。[结果]初步的生物活性数据表明,化合物2、4在100 mg/L质量浓度下,对小菜蛾2龄幼虫的致死率高于90%,优于其他化合物,尤其是化合物2在6.25 mg/L质量浓度下致死率达到90%,优于对照化合物pyridalyl。

2,3-二甲基喹啉类化合物的合成及其生物活性

[目的]喹啉类化合物具有广泛的生物活性,寻找更好的高活性化合物并进行先导结构优化。[方法]以取代的2,3-二甲基-4-羟基喹啉作为中间体,利用中间体衍生化方法进行合成。[结果]合成了喹啉酯、喹啉醚及喹啉胺3类新化合物,其结构得到了NMR的表征和确认。[结论]生测结果表明,部分目标化合物对水稻稻瘟病、小麦白粉病有较好的防效。

苯基吡唑氧基丙酸衍生物的设计、合成及其对水稻纹枯病的杀菌活性（英文）

水稻纹枯病是水稻的三大病害之一,发病后可造成水稻严重减产,使用杀菌剂是使水稻免遭病害侵扰的有效途径之一.由于杀菌剂使用一段时间后病菌不可避免地会对其产生抗药性,因此需要不断开发结构新颖的化合物.采用中间体衍生化方法,设计并合成了25个结构新颖的苯基吡唑氧基丙酸衍生物.所有化合物都进行了离体生物活性测试,并讨论了构效关系.生物活性测试数据表明,结构新颖的苯基吡唑氧基丙酸衍生物对水稻纹枯病菌均具有良好的抑制作用,其中2-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-N-(4-硝基苯基)丙酰胺(17)(EC50=1.05 mg/L)和2-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺(22)(EC50=1.02 mg/L)对水稻纹枯病菌的杀菌活性与对照药物戊唑醇(EC50=1.02 mg/L)相当;2-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-N-(3,4-二氯苯基)丙酰胺(20)(EC50=0.95 mg/L)活性略优于商品化对照药剂戊唑醇(EC50=1.02 mg/L).

含哌嗪的丙二腈类化合物的设计、合成及生物活性

[目的]为了发现具有更好生物活性的新结构化合物。[方法]利用中间体衍生化方法,以哌嗪、丙二腈、卤代吡啶等化合物为主要起始原料,通过一系列反应合成丙二腈类化合物。[结果]合成了6个结构新颖的丙二腈类化合物,经过1H NMR确定了目标化合物的结构。通过生物活性测试发现,该类化合物对蚜虫具有良好的活性,部分化合物具有一定的杀菌活性。[结论]合成的丙二腈类化合物具有一定的杀虫和杀菌活性,为进一步研究提供了参考。

杀菌剂丁香菌酯的创制经纬

概述了运用中间体衍生化方法发现杀菌剂丁香菌酯(SYP-3375)的过程:以取代香豆素环替换醚菌酯结构中的邻甲苯基,设计并合成了一系列化合物,发现先导化合物(反)-3-甲氧基-2-(2-((香豆素-7-基氧基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(3),通过优化研究发现SYP-2859、SYP-3200(甲香菌酯)等高活性化合物,最终发现了丁香菌酯,其对蔬菜和作物的多种病害如黄瓜霜霉病、黄瓜灰霉病、小麦白粉病、水稻纹枯病和苹果腐烂病等均有很好的防治效果,已于2010年获准临时登记。

杀菌剂唑菌酯的创制经纬

概述了运用中间体衍生化方法发现杀菌剂唑菌酯(SYP-3343)的过程:以取代吡唑环替换丁香菌酯结构中的香豆素环,设计并合成了一系列化合物,发现先导化合物(2),通过优化研究发现多个高活性化合物,最终发现了(E)-2-(2-((3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基氧基)甲基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯,即唑菌酯(SYP-3343),其具有广谱的杀菌活性,对蔬菜和作物的多种病害如霜霉病、稻瘟病、白粉病、炭疽病等均有很好的防治效果,同时SYP-3343具有明显的杀虫、杀螨活性,可达到病虫兼治之目的。已于2009年获准临时登记。

杀螨剂嘧螨胺(SYP-11277)的创制经纬

概述了杀螨剂嘧螨胺(SYP-11277)的创制经纬。首先以取代嘧啶醇为中间体进行衍生化研究,合成了一系列化合物,从而发现了具有杀螨活性的先导化合物1(运用中间体衍生化方法发现先导化合物),然后通过结构修饰发现二次先导化合物2,进一步优化研究发现SYP-10913、SYP-11277、SYP-11992、SYP-11993等高活性化合物,最终确定嘧螨胺(SYP-11277)作为候选杀螨剂进行产业化开发。该药剂对红蜘蛛成、若、幼螨均具有很好的防治效果,而且表现了优异的杀卵活性。

4-氯-1,3-二甲基-N-(2-(6-苯氧基吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-5-酰胺的合成与生物活性

[目的]发现具有农用生物活性的新化合物,采用中间体衍生化方法,以2-氯-5-氯甲基吡啶为原料,设计合成含取代吡啶的吡唑酰胺类化合物并测定其生物活性。[方法]以2-氯-5-氯甲基吡啶为起始原料,首先合成2-(6-氯吡啶-3-基)乙腈,然后经过醚化、还原氢化,得到取代的吡啶乙胺,最后与4-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰氯反应合成9个目标化合物,经核磁验证了结构正确。[结论]生物活性测试结果表明:在普筛的条件下此类化合物对杀虫和杀菌都有良好活性,其中化合物A3对小菜蛾和桃蚜的致死率均为100%,同时对蔬菜霜霉病、小麦白粉病和玉米锈病都有很好的活性;化合物A9表现出了良好的杀菌活性,在25 mg/L的质量浓度下,对黄瓜霜霉病的活性为100%。

2-氯-N-[6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-烟酰胺的合成与杀菌活性

[目的]在新农药创制研究中,寻找高活性化合物。[方法]利用"中间体衍生化"方法,经设计、合成了12个2-氯-N-[6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-烟酰胺类化合物。以2-氯-5-氰基吡啶为起始原料经多步反应生成目标化合物,所有结构均经核磁共振氢谱验证,并对合成的化合物进行了室内杀菌活性筛选。[结果]初步生物活性测试结果表明:在普筛条件下此类化合物有良好的杀菌活性,质量浓度为400 mg/L时,化合物C4、C12表现出良好的广谱杀菌性。