新药研发临床前药代动力学中动物研究存在的技术风险

目的通过对新药临床前药代动力学动物研究的技术风险分析,为药动学研究的有效开展提供参考。方法通过查阅国内外相关文献,对临床前药动学的动物研究试验过程进行技术风险识别分析。结果临床前药动学主要包括六大技术风险:动物选择的风险,生物样品采集的风险,生物样品分析的风险,数据处理软件选择的风险,部门之间沟通的风险,实验过程规范化的风险。结论新药研发中,临床前药代动力学研究占有很重要的地位,是新药安全性评价中的重要组成部分,巨大的研发风险要求在新药研发过程中对其进行严格的风险管理。

LC-MS/MS法测定SD大鼠血浆中紫杉醇前药含量及其在临床前药代动力学研究中的应用

本实验建立了一种液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法快速、灵敏测定Sprague-Dawley(SD)大鼠血浆中紫杉醇前药(Pro-PTX)及紫杉醇(PTX)的浓度。血浆样本以乙腈(0.1%甲酸)沉淀蛋白后,选用Ultimate AQ-C18色谱柱(50 mm×3.0 mm,3μm),以乙腈-1 mmol·L^(-1)甲酸铵(含0.1%甲酸)为流动相,选用三重四极杆串联质谱仪的多重反应监测(MRM)扫描方式进行监测,选择监测离子反应分别为m/z 983.4→415.2(Pro-PTX)、m/z 854.4→286.1(PTX)和m/z 808.3→527.2(多西他赛,内标)。方法验证结果表明,血浆中Pro-PTX和PTX的线性范围分别为2.00~500 ng·mL^(-1)(r>0.99)和4.00~1000 ng·mL^(-1)(r>0.99),定量下限分别为2.00和4.00 ng·mL^(-1);Pro-PTX和PTX低、中、高三浓度的质控样本批内、批间相对标准差(RSD)均小于9%;相对偏差(RE)均在±9%的范围以内;稳定性实验中,血浆中Pro-PTX和PTX在各种贮存条件下均稳定。本方法灵敏度高,专属性、重现性好,成功用于Pro-PTX在大鼠中的药代动力学研究。本研究中实验动物的使用已获得中国医学科学院药物研究所实验动物管理与动物福利伦理委员会批准(批号:00003552)。

新型镇静催眠化合物YZG-331药代动力学特征的研究

本文旨在研究小/大鼠口服和静脉注射YZG-331后的血浆药代动力学、血浆蛋白结合以及体外代谢特征。通过LC-MS/MS方法测定小/大鼠口服和静脉注射YZG-331后血浆药物浓度变化及组织分布,计算药代动力学参数和生物利用度;应用超滤法测定YZG-331与动物和人血浆蛋白的结合率;比较YZG-331在动物和人血浆、肝微粒体、肠菌以及人工胃肠液中的体外稳定性。结果表明,小/大鼠口服YZG-331后均吸收较快,存在吸收与消除饱和趋势。雄性小鼠的生物利用度(51.2%)明显高于雌鼠(27.7%),而雌性大鼠的生物利用度(78.7%)明显高于雄鼠(27.1%)。小鼠口服YZG-331后体内分布广泛,在药效靶组织脑中也有分布,包括丘脑、海马、皮层、纹状体。YZG-331与人和动物血浆蛋白高度结合(93.3%~98.9%),无明显浓度依赖和种属差异。YZG-331在人和动物血浆、人工胃肠液以及小鼠、猴、狗和人肝微粒体中稳定,但可经大鼠肝微粒体和肠道菌群代谢。YZG-331在小鼠、大鼠体内的血浆药代动力学存在一定性别差异和种属差异;YZG-331在体内分布广泛,与血浆蛋白高度结合,可经大鼠肝脏微粒体和肠道菌群代谢转化。

动物模型在抗结核新药药效学评价中的应用

在当前全球结核病防治形势依然严峻、传统抗结核药物对耐药结核病治疗作用有限的情况下,抗结核新药的发现成为迫切关注的问题.而动物模型对药效学的评价是新药研发的关键步骤,是抗结核新药临床应用的有力支持.作者主要从动物模型的种类、特点等方面介绍常见动物模型在新型抗结核药物药效学评价中的应用,进一步加深基础工作研究者对各种动物模型的了解,有利于选择及建立合适的动物模型以满足研究的需求.