临床前药物代谢动力学关键技术与研究体系

临床前药物代谢动力学研究在创新药物研发中占有十分重要的作用,贯穿于创新药物研发的每一环节。我国临床前药物代谢动力学研究水平在"九五"以前相当落后,本课题组在国家自然科学基金、国家高技术研究发展计划("八六三"计划)、国家重点基础研究发展计划("九七三"计划)及江苏省药物代谢动力学重点实验室建设等多项课题的资助下,围绕我国药物代谢动力学研究的薄弱环节和亟待解决的关键问题,通过近十年的创新攻关研究,解决了生物样品中微量/痕量药物高灵敏度、快速定量分析,体内外吸收、分布、代谢与排泄特性快速筛选与评价等11项关键技术,建立了较为完善的先导/候选化合物快速筛选体系、创新药物体内外临床前药物代谢动力学评价体系以及中药整体药物代谢动力学研究体系,项目研究成果对促进我国药物代谢动力学水平的整体提高、推动创新药物研发与中药现代化研究进程具有重要意义。

临床前药物代谢动力学关键技术及平台研究通过专家组验收

以中国药科大学为牵头单位、药物代谢动力学重点实验室主任王广基教授主持的国家“863”重大专项“临床前药物代谢动力学关键技术及平台研究”于2005年12月28日顺利通过由11名院士及专家组成的专家组的验收。验收专家组对该平台的建设成果给予了高度评价，认为药物代谢动力学重点实验室平台条件建设和研究水平已达到国内领先和国际先进水平，

基于药学生职业素养培养的临床药物代谢动力学课程思政建设

在临床药学专业人才培养目标和课程特色的基础上,从培养学生职业信念、职业知识技能和职业行为习惯等方面发掘课程思政元素,开发课程思政教学资源,以期通过临床药物代谢动力学思政课程,提升学生职业素养,并为临床药学专业人才培养提供参考。

CD73抑制剂的药物动力学及临床研究进展

CD73(ecto-50-nucleotidase)是一种新型的免疫抑制蛋白,在肿瘤的生长和转移中起关键作用,针对这个靶点目前已有大分子单抗抑制剂和小分子抑制剂,本文主要对这两类型的CD73抑制剂的药物代谢动力学特征进行了总结,并归纳了CD73抑制剂的临床研究进展。在当前药物研究领域中,对于CD73抑制剂的药代动力学及临床应用的深入了解,有望为肿瘤治疗领域的进一步发展提供重要参考。

基于校院(企)合作的案例教学法在临床药物代谢动力学教学中的应用

根据临床药物代谢动力学课程的特点和徐州医科大学临床药学学科的特点,对该课程的案例教学从学校、医院和企业3个层面的合作进行分析与研究,并进行一系列相应的案例教学改革与实践,以探索该课程的案例教学法在临床药学“懂医精药强用”型人才培养过程中的具体实施方案,以期为应用型临床药学人才的培养提供一定的教学思路与教学模式。

曲妥珠单抗-药物共轭物(T-DM1)临床前药物代谢动力学研究及人体药物代谢动力学预测

本试验通过临床前药物代谢动力学(PK)和毒理学研究结果,对曲妥珠单抗-药物共轭物(T-DM1)的人体PK特性进行了预测,并探讨了目前广泛采用的预测方法的不足和可能的解决途径。本试验首先进行了动物试验,包括大鼠急性毒性试验和食蟹猴PK试验,通过试验获得了T-DM1的总抗体、偶联抗体和游离小分子药物emtansine(DM1)的PK参数,随后基于这些参数,使用异速增长模型和种属-时间不变法,对总抗体和偶联抗体的人体PK特性进行了预测。此外,通过参考近年的一些相关研究,探讨了如何基于动物生理药动学(PBPK)模型,更科学地预测抗体偶联药物中小分子药物的人体PK和分布特性。

老年肾移植患者霉酚酸的药物代谢动力学特征及其临床意义

目的:探讨60岁以上老年肾移植患者霉酚酸(MPA)药物代谢动力学特征,探索适合的治疗窗及有限采样法预测MPA血药浓度-时间曲线下面积(MPA-AUC0-12)的模型。方法:24例60岁以上老年肾移植患者(男17例,女7例),24例成年肾移植患者作为对照组(男15例,女9例)。在术后2～3个月时,清晨服用霉酚酸酯(MMF)前以及服药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12h取外周静脉血2ml,采用高效液相色谱法测定MPA浓度,计算平均谷浓度(C0)、峰浓度(Cmax)、平均达峰时间(Tmax),及MPA-AUC0-12,采用多重逐步回归法推导有限采样法计算简化MPA-AUC的模型,预测值和实测值的一致性评价采用Lewis方法。结果:随访至术后半年,两组患者均没有发生急性排斥反应,老年组发生肺部感染和(或)白细胞减少等严重不良反应(SAE)5例,成年组发生肺部感染合并白细胞减少1例;服用1.0g/d霉酚酸酯,两组患者的C0、Cmax、Tmax的差异没有统计学意义,但是老年组患者的MPA-AUC0-12明显低于成年组患者[(22.21±9.01)μg.h/mlvs(32.82±8.75)μg.h/ml,P<0.05];20.8%的老年患者出现早期双峰(服药后2～4h);老年组中发生SAE亚组的AUC0-12明显高于无SAE亚组(P<0.05),以25μg.h/ml为界分组,则高AUC0-12亚组的SAE发生率明显高于低AUC亚组(P<0.05);具有最佳预测效果的最小的有限采样法计算简化AUC的模型:AUC=3.0410+9.8588×C0+0.5963×C0.5+2.5612×C3(r2=0.893)。平均预测误差me及其95%的置信区间(95%CI)为0.17(-2.25,2.59),均方根预测误差rmse及其95%置信区间为3.85(0.70,5.49)。结论:服用同等剂量的MMF,老年肾移植患者的MPA-AUC0-12明显低于成年患者;治疗性药物浓度监测对于改善老年肾移植患者的预后具有肯定的意义,有限采样法计算简化AUC是实现MPA的治疗性药物浓度监测的有效、可行的手段。将MPA-AUC0-12控制在25μg.h/ml以下可有效降低SAE的发生率;使急性排斥反应风险升高的下限值仍需进一步研究。

5例婴儿氨茶碱中毒临床药物代谢动力学

目的 :探讨婴儿氨茶碱急性中毒药物代谢动力学。方法 :5例急性氨茶碱中毒的患儿 ,应用荧光偏振免疫法测定茶碱血药浓度。结果 :4例婴儿和 1例新生儿氨茶碱急性中毒的t1/ 2 分别为 (18 0± 2 1)h和 44 5h。结论 :婴儿在氨茶碱急性中毒时 ,其消除t1/ 2 显著增大。对症治疗对婴儿氨茶碱血药浓度低于 40 μg/ml急性中毒是有效的。

婴儿氨茶碱中毒的临床分析及药物代谢动力学

目的：探讨婴儿氨茶碱中毒的临床表现与其药物代谢动力学特点。方法：应用荧光偏振免疫法检测氨茶碱的血药浓度。结果：４例患儿中男女各２例，年龄１４ ｈ～ｌ岁５个月；均有烦躁不安，２例有呕吐症状，２例有惊跳，１例有四肢震颤，２例有抽搐，１例有呼吸暂停。３例婴幼儿氨茶碱的ｔ１／２为（１７．２５±１．７６）ｈ，与无氨茶碱中毒幼儿的氨茶碱的ｔ１／２（４．３±１．３９）ｈ相比Ｐ＜０．０１，差异有显著性。而ｌ例新生儿患儿的ｔ１／２为４４．４６ｈ，代谢时间更长。结论：氨茶碱中毒患儿的ｔ１／２延长，故需加紧治疗，防止和减轻严重的毒副作用，对基层医院转来的患儿更应特别注意询问病史，严防漏诊。必要且有条件时要做血药浓度测定，以明确诊断。

应用药物代谢动力学模型评价前列腺不同组织的MRI增强作用

目的 研究分析应用药物代谢动力学模型评价正常前列腺周围带、前列腺增生以及前列腺癌的MRI增强作用特点。方法 选取丽水市中心医院2015年2月-2016年8月收治的80例已经过相关病理检验确诊为前列腺癌患者作为本次研究过程中的研究对象,使用1.5 T超导磁共振成像仪,序列针为FMPSPGR对患者的前列腺进行增强扫描操作,层间为2毫米,层厚为7毫米,进行连续扫描,次数为35次,经过肘静脉置留导管,按照0.1 mmol/kg剂量在扫描开始时快速注射Gd-DTPA。得到扫描数据后,将检查数据传送扫工作站,利用两室药物代谢动力学模型对患者扫描结果进行分析,计算ROI,得出患者正常前列腺周围带、前列腺增生以及前列腺癌的最大增强指数、造影剂的分布指数、造影剂交换率、造影剂吸收幅度情况。结果 经过一系列的计算分析可得,前列腺癌的最大增强指数、造影剂的分布指数、造影剂交换率、造影剂吸收幅度指标最高。前列腺增生最大增强指数、造影剂的分布指数、造影剂交换率、造影剂吸收幅度指标显著低于前列腺癌,差异具有统计学意义（P〈0.05）。正常前列腺周围带相关指标显著低于前列腺癌以及前列腺增生,差异具有统计学意义（P〈0.05）。结论 应用药物代谢动力学模型评价前列腺不同组织的MRI增强作用能够对患者前列腺非肿瘤以及肿瘤组织的血液供应特点进行更加准确的描述和区分,在一定程度上提高临床治疗中鉴别和诊断前列腺的准确率,具有临床进一步推广和应用的意义。

我国药物代谢动力学研究的发展及其对创新药物研发的重要作用

发挥学会和所属专业委员会的学术优势,对国民经济建设和社会发展有责无旁贷的社会责任。药理学会和药物代谢专业委员会诞生正是我国实施药品法的1985年。在法规不健全的当时,药理学会各个专业委员会成员相当多为国家新药审评委员,参与各种技术指南的起草、制定和修改。这些活动对保证新药的有效性、安全性和研发质量作出过重要贡献。

药物代谢动力学在药物研究中的应用与进展(下)

先导化合物经过初步的筛选和结构优化得到候选化合物之后，就进入了药物的开发研究阶段。药物的开发阶段包括系统的临床前研究和临床研究。

外感咳嗽方中白花前胡甲素的大鼠血浆药物代谢动力学研究

目的通过测定外感咳嗽方君药前胡指标性成分的药代动力学特征,研究生物体对该方的吸收和利用。方法使用超高效液相色谱-质谱联用仪,色谱柱为Waters ACQUITY BEH C 18(100×2.1 mm,1.7μm粒径),流动相为0.1%甲酸(A)-乙腈(B),梯度洗脱程序为:0~0.5 min,5%~5%B;0.5~1.0 min,5%~90%B;1.0~2.5 min,90%~90%B;2.5~3.0 min,90%~5%B;流速0.3 mL·min^(-1),测定指标为白花前胡甲素,内标为补骨脂素;实验动物为大鼠,服用临床剂量外感咳嗽方汤剂后,在各时间点取血,血浆经前处理后测定血药浓度并绘制血药浓度-时间曲线。结果给药后24 h内,白花前胡甲素的峰浓度C max=(172.697±17.254)ng·mL^(-1),达峰时间T max=1.50 h,消除半衰期T 1/2=1.02 h,平均驻留时间MRT=3.42 h,药-时曲线下面积AUC 0-τ=(504.866±50.317)h·ng·mL^(-1),AUC 0-∞=(514.401±36.950)h·ng·mL^(-1)。结论白花前胡甲素在大鼠体内生物利用度较好,能够发挥其药理活性。

运用药物动力学知识解决临床用药实际问题

在临床查房过程中，发现药代动力学（药动学）知识往往不被重视，有时仅仅片面地强调药物的治疗作用，而忽略了药物本身的性质，药物在体内的代谢过程，从而在正确使用药物时存在一定的盲目性，给安全、合理应用药物带来一定的困难。笔者就平时在临床用药中遇到的实际问题以及解决办法，谈一下药动学知识对解决临床用药实际问题的作用。

地塞米松前体药结肠定位释放的药代动力学

为了探讨以葡聚糖 (平均分子质量 2 0 0 0 0 )为载体合成的地塞米松前体药物在大鼠胃肠道内的转运及活性药物的释放情况 ,以 5μmol·kg-1地塞米松给大鼠 ig,采用高效液相色谱法监测该前体药物在大鼠胃肠道不同部位释放出地塞米松的情况及血药浓度变化 ,并与地塞米松相对比较 .结果表明 ,地塞米松前体药物 ig后 ,地塞米松主要集中在盲肠和结肠内释放 ,吸收显著减少 .其血浆药峰浓度为1 1 0 μg·L-1,达峰时间 6.3h.而地塞米松 ig后 ,其大量出现在胃 ,小肠近端及远端内容物中 ,并被迅速吸收入血 ,其血浆药峰浓度高达 2 .1 2 mg· L-1,达峰时间为 2 .2 h;上述结果表明 ,以葡聚糖为载体合成的地塞米松前体药具有良好的结肠定位转释作用 。

临床前大鼠药物代谢酶CYP2D6亚型HPLC技术研究

目的:建立测定临床前大鼠药物代谢酶2D6亚型活性的 HPLC 方法。方法:HPLC 法测定大鼠尿液及肝微粒体中探针药物右美沙芬(DM)、其代谢物去甲右美沙芬(DX)及内标物丁丙诺啡(BP)的含量。采用 Hypersil-C_6H_5柱(250mm×4.6mm,5μm),以0.01mol-L^(-1)磷酸二氢钾-0.01mol·L^(-1)已烷磺酸钠-乙腈-甲醇(33:33:80:54,v/v,pH4.0)为流动相,流速1.0mL·min^(-1),荧光检测器激发波长280nm,发射波长310nm。结果:本方法稳定性良好,尿样 DM 在0.04～1.20mg·L^(-1)内线性良好(r=0.9981),DX 在3.12～100.0mg·L^(-1)内线性良好(r=0.9971)。肝微粒体重组样品 DM 在30.0～180.0mmol·L^(-1)内线性良好(r=0.9980),DX 在5.0～50.0mg·L^(-1)内线性良好(r=0.9976),日内、日间样品 RSD 均小于10%,样品-20℃保存30d 后测定稳定良好,体外肝微粒体实验 RSD 小于10%。结论:本方法稳定、准确,可用于新药临床前药物代谢酶途径及药物相互作用研究。

药物代谢动力学基础及应用

自1804年 Sertrner FW 从鸦片提得吗啡后,从此实验药理学诞生了。临床药理学问世后,就彻底改变了过去医生认为诊断比治疗重要的概念,医生开始掌握治疗基本原则、实验方法和治疗方案。然而到本世纪中叶,临床用药仍不能摆脱经验从事。MelmonKL(1978)在'临床药理学'中,阐明了选药、给药设计,还介绍了药代动力学;TernerP 在'临床药理学的新进展'中,主要阐明了药代动力学;Rowland M 的'临床药代动力学',主要阐述药代动力学。