在罕见病药物临床研发中应用去中心化临床试验的考虑

罕见病药物临床试验面临患者人数少、招募困难、试验周期长、试验期间访视频次多等特殊挑战。在罕见病药物临床研发中,实施“以患者为中心”为研发理念的去中心化临床试验(DCT)模式,借助去中心化元素和数字健康技术,可打破地域限制,受试者可不局限于传统临床试验实施现场(医院/研究中心),能够显著减轻受试者负担、增加受试者的代表性、获得更加广泛科学的研究数据。为指导行业在罕见病药物研发中科学规范的应用DCT,国家药品监督管理局药品审评中心组织起草了《在罕见疾病药物研发中应用去中心化临床试验的技术指导原则》。指导原则为罕见病药物研发实施DCT提供了科学建议,旨在解决罕见病药物研发难点痛点、提高研发效率、优化患者体验。本文将结合该指导原则中的研发理念,阐述当前在罕见病药物研发中应用DCT的研发思考,以期为业界提供参考。

新药临床研发——安全性评价原则浅析

探索和验证新药的疗效和安全性是漫长、复杂、充满挑战的过程。在新药的研发中,对安全性的评价应贯穿试验项目的设计、数据分析和总结的过程中。新药安全性资料充分与否,已知/潜在风险与效益评价结果,以及未知安全性资料的总结,将在药品监管部门审评和批准一个新药的决定中起关键作用。药理学和毒理学研究是建立药物安全性认识的基础,包括动物毒理实验、药代药动学特性、剂量的探索、潜在药物相互作用、药物安全性的初步研究（包括肝肾功能不全患者的药效安全性研究）。

罕见病药物临床研发的审评考虑

罕见病单病种发病率极低,病情复杂,诊断难度大,这些因素导致罕见病药物临床研发面临诸多困难。中国在罕见病用药上存在迫切的临床需求,只有鼓励新药研发,特别是中国拥有自主知识产权的新药创新,才是解决中国罕见病患者的用药困境的根本举措。为进一步提高罕见病药物临床研发效率,国家药品监督管理局药品审评中心组织撰写了《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》。这是中国首个从临床研发技术层面,针对罕见病起草的指导原则。该指导原则为药物研发单位提供了罕见病药物研发的科学思路与框架,旨在指导药物研发单位,在遵循一般药物研发规律的前提下,以科学为基础,结合罕见病自身特点,实现罕见病药物的合理、高效研发。本文将结合该指导原则中的研发理念,阐述当前对罕见病药物临床研发的审评考虑。

抗肿瘤双特异性抗体研究进展与临床研发关注要点

以程序性死亡受体1及其配体1免疫检查点抑制剂为代表的药物上市,开启了抗肿瘤免疫治疗的新时代,该类药物在某些肿瘤中表现出较为突出的持续应答,如霍奇金淋巴瘤,但仍在部分肿瘤中应答率低。近年来,双特异性抗体是通过细胞融合、重组DNA、蛋白质工程等技术制备的人工抗体,可同时或先后特异性结合两个抗原或抗原表位,在肿瘤治疗中发挥协同作用,能够有效抑制肿瘤免疫逃逸,提高抗肿瘤治疗效果,成为肿瘤研发热点。本文就双特异抗体研究进展和临床研发关注要点进行综述,以期为药物研发的相关人员提供参考。

医药企业虚假列支临床研发费用

财政部某省监管局2019年对医药企业C公司2018年度会计信息质量进行检查时发现,该公司存在通过虚构临床研发项目,利用虚假研发费用票据列支临床研发费用的问题,造成该公司药品成本核算严重失真,间接导致药品价格虚高。本文通过分析C公司会计违纪事实、动机及原因,对医药企业临床研发费用的管理进行深入剖析,推动财会监督工作不断提高。

尿酸盐转运蛋白-1抑制剂治疗痛风临床研发审评考虑

痛风是一种单钠尿酸盐(monosodium urate,MSU)沉积在关节所致的晶体相关性关节病,其与嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。随着人们物质生活水平的不断提高以及越来越多的含嘌呤类食物的摄入,痛风的患病率呈逐年上升的趋势。目前国内常用的降尿酸药物包括抑制尿酸合成(别嘌醇和非布司他)和促进尿酸排泄(苯溴马隆)2类,虽然现有的药物可以减轻痛风发作和痛风的负担,但其仍然有一定的局限性,需要研发新的有效、安全痛风治疗药物。目前以尿酸盐转运蛋白-1(urate transporter 1,URAT1)为靶向的药物设计是抗痛风药物研发的热点。本文综述了URAT1抑制剂的临床应用现状以及URAT1品种临床试验申报日益增多的情况,结合审评中遇到的相关问题,阐述目前URAT1抑制剂药物治疗痛风临床试验的一般性设计与审评考虑,期望为企业研发人员在痛风临床试验设计方面提供参考,从而提高研发效率,使患者早日获益。

局部给药局部起效药物临床研发和评价的特殊技术考虑

目的:针对局部给药局部起效药物的特殊性,探讨并阐释其临床试验设计和评价的特殊考虑。方法:在广泛调研国内外监管机构发布的局部给药局部起效药物研发技术指导原则及相关文献、梳理相关药物研发情况和审评实践的基础上,结合案例分析和专家研讨意见,探讨了不同注册类型下局部药物临床研发的技术标准。结果与结论:申请人应基于药物临床需求和研发背景,制定相应的研发策略。对于创新药,除遵循创新药开展临床试验的一般考虑外,还应结合药物的剂型特点、给药途径、应用部位等,开展特定的研究。同时因局部药动学、药效学研究存在采样等技术难度或伦理问题,药学质量研究和全面的非临床研究尤为重要;改良型新药需结合改良前同活性成分药物的临床数据基础,开展必要的探索性和确证性试验,以证明改良型新药具有安全性和有效性等临床优势;局部给药局部起效的仿制药,则需在与原研参比制剂进行药学、非临床方面充分对比研究的基础上,考虑开展必要的人体药动学、药效学甚至临床等效性对比试验等,证明仿制药与参比制剂质量和疗效的一致性。

关于发布《慢性淋巴细胞白血病新药临床研发技术指导原则》的通告

为鼓励抗肿瘤新药研发,在国家药品监督管理局的部署下,药审中心组织制定了《慢性淋巴细胞白血病新药临床研发技术指导原则》。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》(药监综药管[2020]9号)要求,经国家药品监督管理局审查同意,现予发布,自发布之日起施行。

对“以患者为中心”的罕见疾病药物研发的审评考虑

罕见病患者的临床需求远未被满足,目前仍有许多罕见病缺乏有效的治疗药物,同时罕见病的药物研发又面临着比常见多发疾病更大的挑战。近年来,“以患者为中心”的药物研发理念已被广泛采纳。国家药品监督管理局药品审评中心陆续发布了《以患者为中心的临床试验实施技术指导原则》等多项相关指导原则,以推进“以患者为中心”的药物研发模式。在罕见病药物研发领域,落实“以患者为中心”的药物研发理念,关注患者视角,倾听患者声音,将是帮助药物研发企业、研究者、监管机构深入了解罕见病和患者需求,提高罕见病药物研发精准度与研发效率的有效途径。未来,国家药品监督管理局药品审评中心将持续关注“以患者为中心”的理念融入罕见病药物研发领域,切实提高罕见病患者在药物研发过程中的参与度,发挥患者观点对药物研发的指导作用。

基于生理的药代动力学模型在创新药临床研发中的应用进展

基于生理的药代动力学模型(PBPK)可通过整合人体生理系统参数、药物理化性质和机制性药代动力学数据以提早预测人体内的药物药代动力学特征。借用该方法预测新条件(新给药方案、新人群特征)下药物药代动力学特征,促进更有策略、更安全、更经济地进行临床开发。目前,PBPK已经在美国、欧盟的创新药开发中得到广泛应用,并有相关指南出台指引PBPK研究,本文将综述PBPK在创新药临床研发的应用进展、研究策略及相关指南要求,以期为我国创新药临床开发提供策略支持。

国外2型糖尿病治疗部分新药的临床研发动态

2型糖尿病是一种慢性进展性代谢疾病,目前临床使用的许多传统抗糖尿病药物均存在局限性,因此开发作用于新靶点和新作用机制的2型糖尿病治疗新药成为当前研究的热点。本文对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂、G蛋白偶联受体40(GPR40)激动剂及钠-葡萄糖同向转运体-2(SGLT-2)抑制剂等2型糖尿病治疗新药在国外临床研究中的有效性和安全性等方面进行了综述。

加快国产抗癌新药临床研发 造福我国癌症患者

癌症是威胁我国人民健康最主要的慢性非传染性疾病,国家癌症中心发布的《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》报告显示,中国2015年新发恶性肿瘤病例约392.9万例、死亡病例约233.8万例。中国的癌症谱呈现发达国家与发展中国家癌症谱共存的局面,癌症防控形势严峻,加强癌症综合防控和抗癌新药研发可以有效改善癌症患者预后。

创新抗菌药物康替唑胺临床研发与评价的思考

日益突出的细菌耐药问题使临床对创新抗菌药物存在迫切需求,然而新药的研发周期长、投入巨大、风险高,国内企业研发经验较少,研发策略及各阶段沟通交流不足,一定程度上制约了新药的研发。2021年6月,国产1类创新抗菌药物康替唑胺片在我国获批上市,本文总结了其临床研发过程和策略,借其经验讨论创新抗菌药物临床研发关注点,以期为研发和评价提供参考。

我国抗人类免疫缺陷病毒药物临床研发和评价的思考

高效抗逆转录病毒治疗的出现和应用将人类免疫缺陷病毒(HIV)感染从一种致死性传染病转变为一种可以治疗但尚难以彻底治愈的慢性疾病。目前,HIV感染已可控可防,但仍需终身治疗,存在耐药、药物不良反应等问题,这些未被满足的临床需求继续促进着HIV相关药物的研发。目前我国已上市的抗HIV药物以原研进口为主导,随着我国一系列鼓励临床研发的政策出台,近几年国外创新药进口、我国自主研发的创新药申报逐渐增多,这些变化给监管部门、制药企业和研究机构均带来新的机遇和挑战。为此,本文将讨论如何在我国进行抗HIV药物的研发及其评价问题,为各方提供参考。

晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂临床研发和审评考虑

肺癌位居中国恶性肿瘤发病率和死亡率首位。非小细胞肺癌约占全部肺癌的85%。中国肺癌EGFR基因突变发生率高,约占全部NSCLC的32%~38%。近10年来,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的应用明显改善了具有EGFR基因敏感突变的晚期肺癌患者的预后。在这样的背景下,国内第三代EGFR-TKI的研发进入快速发展期,已有靶向EGFR C797S的第四代EGFR-TKI进入临床。文章将从临床审评角度,阐述晚期肺癌EGFR-TKI临床研发的审评考虑。

国外麻腮风水痘联合减毒活疫苗的临床研发、应用情况及国内对该疫苗研发的基本考虑

联合疫苗是指两种或两种以上不同病原的抗原按特定比例混合,制备成预防多种疾病的疫苗[1-2]。在符合接种条件的情况下,联合疫苗的使用可减少受种者的接种访视次数和接种针次,提高适龄儿童的接种依从性及免疫覆盖率[3-4]。国内外已上市的联合疫苗有多种,如在吸附无细胞百白破三联疫苗基础上与灭活脊髓灰质炎疫苗、b型流感嗜血杆菌疫苗及乙肝疫苗联合,制备四联、五联、六联疫苗。

使用生物标志物精准指导抗肿瘤药物的临床研发

生物标志物通常是指能被客观测量和评价,反映生理或病理过程,以及对药物暴露或治疗干预措施产生生物学效应的指标。随着对肿瘤发生发展的病理生理机制研究的不断深入,越来越多与肿瘤进展和复发相关的生物标志物被相继发现,并在肿瘤早期诊断、筛选人群、剂量优化、指导用药、疗效评估和预测预后等方面发挥重要作用,有效提高了肿瘤药物研发的成功率。因此,寻找和发现有价值的生物标志物已经成为目前抗肿瘤药物研发的热点。本文系统阐述生物标志物定义,功能分类,重点说明生物标志物在抗肿瘤药物研发中的应用,明确基于生物标志物的临床研发中需重点关注的科学问题,以期为药物研发的相关人员提供参考。

静脉血栓栓塞症治疗药物成人数据外推至儿童的临床研发策略和审评考虑

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)在儿童中较成人罕见,然而近年来儿童VTE的发病率显著增加,临床上儿童患者对于有充分疗效和安全性证据的治疗方案存在需求。儿童VTE药物研发面临很多挑战,基于科学分析进行成人疗效数据外推,可以减少不必要的儿童人群临床研究,促进儿童药物研发和可及性。利伐沙班是口服凝血因子Xa抑制剂,基于成人VTE数据外推和儿童临床研究数据的支持,近期已在多国获批用于儿童VTE的治疗和预防复发。通过介绍成人数据外推的一般原则和国外相关指导原则,结合利伐沙班审评案例,对VTE适应症成人用药数据外推儿童的临床研发策略进行讨论,以期为该类药物的研发和评价提供参考。

药物相互作用临床研究策略及基于生理的药动学模型应用进展

药物-药物相互作用(DDI)会引起不良事件或导致疗效降低,是药物治疗常见的问题之一,因此创新药需对DDI进行研究。本文将对临床DDI研究的总体思路和研究类型进行综述性介绍。数学模型,尤其是基于生理的药动学模型(PBPK)在DDI研究中的作用日益广泛,其可以整合人体生理系统参数、药物理化性质和机理性药动学数据以提早预测人体内的药物药动学特征,PBPK模型逐渐成为辅助甚至替代部分DDI研究的重要研究方法。目前,PBPK已经在美国、欧盟的临床DDI研究中得到广泛应用,并有相关指南出台指导应用,但我国相关指南尚未颁布。因此,从药物研发的实效性考虑,本文也将综述PBPK在临床DDI研究的策略选择、试验设计、试验豁免及临床用药方面的应用进展,并简要介绍其预测力评价标准以及研究报告内容,以期为PBPK在我国创新药DDI临床开发的科学应用提供支持。

复方药物研发创新体系展望

本文通过分析创新药物研发的机遇和挑战,提出了复方药物的定义:即指为了实现整体最佳的疗效目标,综合多种治疗原则和多种作用机理导向下所开发的由多个化合物或化合物群配伍组成的治疗药物。复方药物既包括中药复方药物,也包括西药复方药物(化学药复方药物),甚至还可能开发中西药结合的复方药物。复方药物研发创新体系的主要特点在于:强调治疗的对象是生病(或亚健康状态)的人(而不只是病);充分体现"医生参与、医药结合"的特色;研发途径应体现"临床-动物-临床"的特点;应具有独特的临床疗效综合评价体系;应具有体现其作用模式(机理)的药物综合筛选模式;应具有体现其化合物群的整体表征和局部特征的综合表达形式。当前创制中药复方药物的关键在于:亟待发展能体现其临床疗效的综合评价体系;亟待发展能体现其作用模式(机理)的复方药物综合筛选体系;亟须将中药复方药物综合表达形式规范化。作为中药复方药物的研究示范,作者领导的研究组采用所建立的整合化学物质组学的整体系统生物学方法,成功的实现了从清开灵复方开发出治疗缺血性脑中风的复方药物,从双龙方开发出治疗缺血性心脏病的复方药物。当前创制化学药复方新药的关键在于:亟须转变观念,确立化学药复方药物也是一种新的普适模式;亟须由临床医生从头开始参与新药研发,建立"临床-动物-临床"研发模式;加强中西药合用的复方药物的研究。