瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗不可切除肝细胞癌:一项Ⅱ期临床试验(RENOBATE)

背景:全球性Ⅱ期试验中,PD-1抑制剂在不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的一线、二线单药治疗中未能改善患者的总生存期(OS)。但IMBrave150试验和HIMALAYA试验中显示,与索拉非尼相比,PD-L1抑制剂联合抗VEGF单抗(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗)和PD-L1抑制剂联合CTLA4抑制剂(度伐利尤单抗+替西木单抗)一线治疗uHCC显著提高患者OS。此外,一项Ⅲ期试验显示,VEGFR2靶向酪氨酸激酶抑制剂(阿帕替尼)一线联合PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗)较索拉非尼更能改善患者无进展生存期(PFS)和OS,但与多激酶抑制剂(MKI)单药治疗相比时临床获益不明显。瑞戈非尼是一种具有抗血管生成活性的MKI,可改善索拉非尼治疗进展后uHCC患者的生存结局。

肿瘤新药Ⅱ期临床试验中的多阶段设计

在肿瘤新药Ⅱ期临床试验中,往往要对多个瘤种、多种剂量或用法进行探讨,目的是淘汰无效剂量、筛选敏感瘤种,以便进一步深入研究。当某试验组疗效未达到预期效果时,研究者希望尽可能早地终止该试验组的研究,避免更多的受试者接受无效的治疗。本文介绍多阶段设计,包括单阶段设计、二阶段设计和三阶段设计的统计学原理和设计思路,并提供各阶段设计所需样本含量和早期终止的价值,并以实例说明。

马来酸多潘立酮治疗功能性消化不良63例的Ⅱ期临床试验

目的:观察马来酸多潘立酮片治疗功能性消化不良(FD)的疗效和安全性.方法:采用随机、双盲、双模拟、阳性药对照、多中心设计.研究对象为141例FD病人,年龄18～65 a,治疗组(63例)口服马来酸多潘立酮片,12.72 mg,tid;对照组(69例)口服多潘立酮,10 mg,tid,疗程均为4 wk.评价指标有症状评分、胃排空功能、临床症状总积分以及不良反应等.结果:用药2,4 wk后,2组病人主要症状积分均有显著下降(P＜0.05或P＜0.01).治疗组用药后早饱、腹胀、恶心、呕吐、上腹部疼痛、食欲不振、烧心和嗳气等8项主要症状的有效率分别为85%,89%,90%,90%,86%,81%,81%和86%;对照组分别为87%,93%,91%,82%,66%,81%,92%和94%,2组比较均无显著差异(P＞0.05),2组病人均无严重不良反应.结论:马来酸多潘立酮片治疗FD安全、有效.

注射用奈达铂治疗头颈部鳞癌与食管癌及非小细胞肺癌Ⅱ期临床试验研究

目的:评价比较以奈达铂(NDP)为主的化疗方案与以顺铂(DDP)为主的化疗方案对头颈部鳞癌、食管癌和非小细胞肺癌(nonsmallcelllungcancer,NSCLC)的疗效及不良反应。方法:患者随机分为两组。试验组:头颈部鳞癌及食管癌,NDP联合5氟尿嘧啶(5FU)和四氢叶酸(CF);NSCLCNDP联合诺维本(NVB);对照组:以DDP替代NDP,两组其他用药均相同。所有患者均接受2个周期以上的化疗。结果:2002年5月～2003年11月共有194例患者入组,其中188例完成试验,6例出组。头颈部鳞癌60例,食管癌60例,NSCLC68例。头颈部鳞癌试验组有效率为46.67%,对照组有效率为46.67%,χ2=0.2820,P=1.0000;食管癌试验组有效率为35.48%,对照组有效率为13.79%,χ2=2.4506,P=0.7470;NSCLC试验组有效率为31.43%,对照组有效率为15.15%,χ2=1.4315,P=0.1553。试验组与对照组的不良反应比较,除恶心、呕吐的发生率差异有统计学意义(χ2=3.4124,P=0.0006),前者明显低于后者外,血常规、腹泻、便秘、乏力等不良反应发生率差异均无统计学意义。结论:以NDP为主的联合化疗方案治疗头颈部鳞癌、食管癌、NSCLC疗效肯定,不良反应中呕吐明显减少,轻中度骨髓抑制,其余不良反应可以耐受。

理气复胃口服液治疗功能性消化不良Ⅱ期临床试验

目的:观察中药理气复胃口服液治疗功能性消化不良(FD)的临床疗效。方法:采用双盲双模拟法,选择FD病人30例为治疗组,予理气复胃口服液治疗;30例为对照组,予莫沙必利片治疗;以临床症状、核素胃排空率为主要观察指标。结果:理气复胃口服液能有效改善FD的症状,提高核素胃排空率(74±s17)%,与莫沙比利比较,无显著差异(P>0.05)。结论:理气复胃口服液是治疗FD的安全有效的中药新药。

阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的前瞻性、随机、开放、全国多中心Ⅱ期临床试验

目的观察、确定不同剂量甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌(HCC)的有效性和安全性。方法设计和开展一项前瞻性、随机、开放、两剂量组、多中心的Ⅱ期临床试验。2010年6月至2013年7月全国16家研究中心共纳入121例未接受系统治疗(包括分子靶向药物和系统化疗)的晚期HCC受试者。第1阶段入组104例,按1∶1随机分配,分别接受口服阿帕替尼750 mg qd(n=51)和850 mg qd(n=53)治疗;第2阶段,为了进一步探索高剂量(850 mg qd)的安全性,继续纳入850mg剂量组17例,即850 mg队列的总样本量扩大至70例。主要研究终点为疾病进展时间(TTP),次要研究终点为总生存时间(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)以及安全性指标,采用RECIST 1.1版和NCI CTC 4.03版分别评价客观疗效和不良事件。结果 750 mg剂量组和850 mg剂量组的中位TTP分别为3.32个月(95%CI:2.04~5.86个月)和4.21个月(95%CI:2.14~5.86个月),中位OS分别为9.82个月(95%CI:5.71~12.07个月)和9.71个月(95%CI:6.61~12.04个月),ORR分别为2.0%和10.0%,DCR分别为64.7%和58.6%;上述各项指标的组间差异均无统计学意义(P>0.05)。750 mg剂量组和850 mg剂量组3级及以上药物相关不良事件的发生率分别为58.8%和58.6%(P>0.05);没有发生非预期的不良事件。结论阿帕替尼可以用于治疗晚期HCC,750 mg qd和850 mg qd的有效性和安全性基本一致,耐受性较好。因此,推荐口服阿帕替尼750 mg qd作为Ⅲ期临床研究的给药方法和剂量。

蔗糖凝胶治疗细菌性阴道病Ⅱ期临床试验研究

目的:评价蔗糖凝胶治疗细菌性阴道病的有效剂量及其安全性。方法:采用多中心、随机双盲、剂量组平行对照的临床实验研究方法,对96例细菌性阴道病患者随机分为蔗糖凝胶5.0g组(A组)32例、蔗糖凝胶7.5g组(B组)32例、安慰剂组(C组)32例,按照不同治疗方法进行治疗,并于用药开始第3～4天、用药开始第8天进行疗效观察及安全性评价。结果:临床综合疗效分析显示用药第8天A组治愈率84.38%,B组治愈率86.67%,C组治愈率3.13%。A组和B组治愈率相比,差异无统计学意义,A组和C组治愈率、B组和C组治愈率相比,差异均有统计学意义(P<0.001)。结论:蔗糖凝胶7.5g组与5.0g组患者早晚各一次用药,与安慰剂组凝胶基质相比,可显著改善细菌性阴道病临床疗效指标和实验室指标,具有缓解临床症状、恢复阴道正常微生态环境的作用,而两剂量组治愈率无明显差别。

萘丁美酮双盲治疗类风湿关节炎的Ⅱ期临床试验

萘丁美酮是一种新型非酸性非甾体抗炎药。为了比较研究该药与阳性对照药萘普生对类风湿关节炎的疗效和安全性，我们组织全国三个中心对萘丁美酮和萘普生治疗类风湿关节炎进行了随机、双盲、多中心和平行性的Ⅱ期临床试验。结果表明：经４ｗｋ治疗后，萘丁美酮总有效率为６６．６７％，萘普生总有效率为５８．３３％，两者疗效接近。萘丁美酮的不良反应发生率为１１．６７％，萘普生的不良反应发生率为２３．３３％，差异显著。提示萘丁美酮治疗类风湿关节炎疗效明显，与萘普生疗效相近，但不良反应发生率明显低于萘普生。

枳术宽中胶囊治疗功能性消化不良403例的Ⅱ期临床试验

目的 :观察枳术宽中胶囊治疗功能性消化不良 (FD )的疗效及安全性。方法 :采用双盲双模拟对照方法 ,将 4 0 3例FD病人随机分为治疗组(196例 ) ,给枳术宽中胶囊 3粒 ,po ,tid ,同时给西沙必利模拟片B ;对照组 (10 5例 ) ,给西沙必利 5mg ,po ,tid ,同时给枳术宽中模拟胶囊A ;开放组 (10 2例 ) ,给枳术宽中胶囊 3粒 ,po ,tid。 2wk为一个疗程。结果 :治疗组、对照组对中医证候的总有效率分别为 86 .7% ,77.1% (P >0 .0 5 )。开放组对中医证候的总有效率为 89.2 %。服药后治疗组与对照组胃排空的比较 ,差异无显著性 ,未发现治疗组有明显不良反应。结论 :枳术宽中胶囊治疗功能性消化不良安全有效。

新药Ⅱ期临床试验方案的拟定

临床试验研究方案是新药临床研究的重要文件之一，科学、周密的研究方案是临床研究取得成功的关键。欧、美国家进行新药临床研究时，研究方案常常是由研制单位（申办者）提供，我国目前暂时仍由临床研究单位制定，研究者应利用新药申办者所提供的“供临床医师参阅的药理、毒理研究结论及有关文献的综述”和国内外有关该药临床研究现状的参考文献，在遵循GCP原则的基础上科学、周密地制定本项临床试验方案。本文根据ICH－E6文件和我国的GCP要求，对新药Ⅱ期临床试验方案的拟定提出了一些建议，有关Ⅲ期、Ⅳ期临床试验方案可参照执行。

国产因卡膦酸二钠治疗骨转移癌疼痛的Ⅱ期临床试验

目的 :观察评价国产因卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的有效性和安全性。方法 :自 2 0 0 1年 1 2月至2 0 0 2年 1 0月 ,收治恶性肿瘤骨转移患者 4 3例 ,随机分配至试验组和对照组 ,分别给予国产因卡膦酸二钠 1 0mg与帕米膦酸二钠 90mg静滴 ,观察其疗效和毒副作用。结果 :试验组 2 3例止痛有效率 5 2 2 % ,生活质量改善有效率为 4 3 5 % ,与对照组 2 0例相比无显著性差异 (P >0 0 5 ) ,但毒副反应少见。结论 :国产因卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移疼痛疗效显著 ,安全可靠 。

然降多吉胶囊治疗活动性类风湿性关节炎(寒湿阻络证)随机双盲安慰剂对照多中心Ⅱ期临床试验

目的 评价然降多吉胶囊治疗活动性类风湿性关节炎(寒湿阻络证)的有效性和安全性。方法 选择活动性类风湿性关节炎,藏医辨证为寒湿阻络证患者240例进行随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床试验。试验组120例给予然降多吉胶囊,对照组120例给予然降多吉胶囊安慰剂,均为每次2粒,每日2次,口服,治疗4周。同时,两组均使用甲氨喋呤10mg,每周1次,口服,作为基础治疗。以主要症状疗效和血沉,C反应蛋白改变等为主要观察指标,评价其临床有效性和安全性。结果 试验组对活动性类风湿关节炎的总有效率为72 .0%,活动性类风湿关节炎藏医证候的总有效率为82. 2%,均明显优于对照组(P<0. 05 );在改善关节疼痛、肿胀方面,试验组也明显优于对照组(P<0. 05)。临床试验中未发现明显不良反应。结论 然降多吉胶囊治疗活动性类风湿关节炎(寒湿阻络证)安全有效,能明显减轻患者关节疼痛、肿胀等症状。

湿疮清乳膏治疗亚急性湿疹的Ⅱ期临床试验

目的:观察中药湿疮清乳膏治疗亚急性湿疹(湿热留滞、血虚风证)的疗效及安全性。方法:采用随机、双盲、多中心、阳性药平行对照的Ⅱ期临床试验方法。共入组203例,实际完成201例,其中试验组101例,对照组100例。试验组用湿疮清乳膏,对照组用冰黄肤乐软膏,bid,疗程为2周,每周复诊1次。结果:试验组总有效率与对照组比较,差异无统计学意义(83.2%vs 79.0%,P>0.05)。两组在症状的改善上疗效相当。两组均未发现不良反应。结论:中药湿疮清软膏治疗亚急性湿疹(湿热留滞、血虚风证)安全、有效,疗效与冰黄肤乐软膏相当。

因卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤引起的骨转移疼痛或/和高钙血症Ⅱ期临床试验报告

目的评价国产注射用因卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤引起的骨转移疼痛或／和高钙血症的疗效和安全性。方法骨转移疼痛：盲法随机阳性药平行对照试验。高钙血症：开放性试验。A组：注射用因卡膦酸二钠10mg＋NS500ml静滴2～4小时，d1；B组：注射用博宁90mg＋NS500ml静滴3小时以上，d1。每天同一时间记录临床症状、疼痛缓解程度。结果A组22例病人中，骨转移疼痛缓解显效者7例，有效者11例，有效率为81．82％。生活质量改善（KPS）显效者6例，有效者6例，有效率为54．55％。B组22例病人中，骨转移疼痛缓解显效者1例，有效者13例，有效率为63．64％。生活质量改善显效者5例，有效者6例，有效率50％。A组发热、恶心各1例，B组发热5例。组问比较无显著性差异。2例高钙血症病人应用因卡膦酸二钠后血钙均能降至正常。结论因卡膦酸二钠对于恶性肿瘤骨转移所引起的骨痛具有止痛作用，对肿瘤引起的高钙血症有效。

注射用唑来膦酸治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移疼痛的Ⅱ期临床试验

背景与目的:骨转移是引起恶性肿瘤患者疼痛的最常见原因,严重影响患者的生活质量。唑来膦酸是第三代的双膦酸盐类药物,能抑制破骨细胞活性,缓解疼痛。本研究观察注射用唑来膦酸单次静脉滴注治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移疼痛的有效性和安全性。方法:采用随机双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心的研究方法。试验组:唑来膦酸加甘露醇冻干粉针;对照组:甘露醇冻干粉针加帕米膦酸二钠。结果:2003年10月至2004年10月共随机入组216例,试验组109例,对照组107例。试验组和对照组患者用药前的疼痛强度(PI)分别为6.0±1.1和6.0±1.3(P=0.938);治疗后第7天疼痛强度分别为3.7±2.0和4.1±2.0(P=0.119);第14天分别为3.2±2.0和3.7±2.4(P=0.129)。两组完全缓解(completeresponse,CR)率10.4%和9.5%,部分缓解(partialresponse,PR)率69.8%和69.5%,总缓解率88.7%和85.7%(P>0.05);出现CR时间分别为(7.0±2.2)天和(9.5±2.6)天(P=0.033)、出现PR时间为(4.9±2.6)天和(5.0±2.5)天(P=0.908);CR的持续时间(13.2±1.8)天和(14.0±0.0)天(P=0.155),PR持续时间(13.4±1.9)天和(12.8±2.8)天(P=0.127)。试验组出现CR时间较对照组早,差异有显著性(P<0.05),其余指标两组间差异均无显著性(P>0.05)。不良反应主要是发热、恶心呕吐、乏力等,两组在不良反应发生率及程度等方面无显著性差异(P>0.05)。结论:注射用唑来膦酸治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移疼痛的有效性和安全性与帕米膦酸二钠相似,但起效更快。

以安慰剂为对照评价消瘀降脂胶囊治疗高脂血症Ⅱ期临床试验

目的:评价消瘀降脂胶囊治疗高脂血症(血瘀痰阻证)的有效性与安全性,同时为Ⅲ期临床研究推荐给药剂量。方法:选用西医诊断为高脂血症且中医辨证为血瘀痰阻证的患者288例,采用随机分组、双盲、多中心、安慰剂组平行对照、优效性试验设计,进行了消瘀降脂胶囊大剂量组(5粒/次)、小剂量组(3粒/次)及安慰剂组用药比较,8周为一个疗程,观察各组治疗前后血脂各项指标的改变及相关中医症状的改变,同时观察用药前后安全性指标的变化。结果:用药8周时高脂血症疗效:安慰剂组愈显效率为19.51%、总有效率为42.68%;消瘀降脂胶囊大剂量组愈显效率为50.59%、总有效率为75.29%;小剂量组愈显效率为37.50%、总有效率为68.75%。大剂量组和小剂量组显效率、有效率均高于安慰剂组(P<0.05)。优效性检验:用药后8周以10%为优效标准,大剂量组优于安慰剂组。结论:消瘀降脂胶囊治疗高脂血症(血瘀痰阻证)安全、有效。

海肤宁软膏治疗浅部真菌病Ⅱ期临床试验

目的:观察海肤宁软膏治疗皮肤浅部真菌病湿热浸淫型证(手足癣、体股癣)的疗效及安全性。方法:采用随机、单盲、多中心、对照的方法,试验组用海肤宁软膏,对照组用达克宁软膏。共入组421例,实际完成418例,其中试验组298例,对照组120例。结果:试验组总显效率为86.36％,对照组为80.00％,无统计学差异(P>0.05);试验组对丘疹、糜烂、脱屑症状起效时间及消除红斑、丘疹、糜烂、瘙痒症状时间较对照组短(P<0.05);但真菌镜检阴转与对照组无差异(P>0.05)。试验组不良反应发生率为6.64％。结论:海肤宁软膏治疗皮肤浅部真菌病湿热浸淫型证(手足癣、体股癣)的疗效及安全性与达克宁软膏相似。

烟酸/洛伐他汀复方缓释片及其3种Ⅱ期临床试验方案的比较

目的通过对烟酸(维生素PP,周围血管扩张药)/洛伐他汀(调血脂药)复方缓释片的3种临床试验方案的讨论,提高II期临床试验的质量水平。方法根据国内外临床试验,拟定出3种临床试验方案。结果用烟酸/洛伐他汀复方缓释整体剂量滴定法在II期临床试验中较为合理。结论在进行烟酸/洛伐他汀复方缓释整体剂量滴定法的II期临床试验中,控制其病例脱落率较为重要。

盐酸莫索尼定治疗原发性高血压Ⅱ期临床试验总结

目的 评价莫索尼定治疗轻、中度原发性高血压患者的临床疗效。 方法 5 0例轻、中度原发性高血压患者采用随机、单盲方法口服盐酸莫索尼定或可乐定 ,8周后观察血压、心率及血液生化值变化。 结果 用药后盐酸莫索尼定或可乐定的有效率分别为 76 0 0 %和 72 0 0 % ,用药前后血糖、血脂、血电解质及肾功能无显著变化。 结论 盐酸莫索尼定能有效。