病理缓解在可切除非小细胞肺癌新辅助治疗中的研究进展

近年来,尽管可切除非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)的治疗方式不断取得进展,但在以总生存期(overall survival,OS)和无病生存期(disease-free survival,DFS)为主要终点的相关临床试验中,漫长的试验周期一定程度上限制了NSCLC的治疗进展。为加快抗癌药物研发进程,让更多患者及早获益,临床研究中急需一个能够快速评估NSCLC治疗效果的评价指标。而NSCLC经新辅助治疗后,其原发病灶可通过手术切除进行病理学评估的独特性,使得将病理缓解作为OS的替代终点成为可能。本文总结病理缓解作为可切除NSCLC新辅助化学治疗、放射治疗、靶向治疗及免疫治疗中的疗效评价指标的应用概况,探讨其作为OS替代终点的可行性。

免疫检查点抑制剂新辅助治疗Ⅰ-Ⅲ期非小细胞肺癌的临床研究进展

非小细胞肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一,尽管完整的手术切除为这部分患者提供了最佳的治愈机会,但仍有很多的患者术后复发,通常需要进行术前的新辅助治疗。非小细胞肺癌的新辅助治疗近年来进展缓慢,随着针对局部晚期和转移性肺癌的免疫检查点抑制剂的出现,其应用范围逐步从晚期扩大到术前治疗,代表了非小细胞肺癌治疗手段的逐渐增加。为了评估其在新辅助治疗中的疗效和安全性,进行相关的临床研究变得越来越重要。该文综述了Ⅰ-Ⅲ期非小细胞肺癌中免疫检查点抑制剂新辅助治疗的临床研究进展,相关的疗效评价标准和预测性生物标志物的探索以及今后亟待解决的问题。

局部晚期非小细胞肺癌患者不同新辅助治疗方案中TAMs的水平变化和疗效相关性分析

目的:分析局部晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者不同新辅助治疗方案中肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)的水平变化和疗效相关性。方法:收集我院2018年01月01日至2022年06月30日接受新辅助治疗及手术治疗的患者163例,按照新辅助治疗方案不同分为新辅助免疫联合化疗组及新辅助化疗组,进行MPR计算,并对影响MPR的因素进行分析;同时对其中具有治疗前后配对标本的37例患者进行TAMs相关分子(CD68、CD86、CD163)的免疫组化染色,分析治疗前后指标变化与临床疗效间的相关性。结果:新辅助免疫联合化疗组MPR明显高于新辅助化疗组(58.6%vs 21.3%,P<0.001)。新辅助免疫联合化疗组中,治疗后CD86的阳性表达率高于治疗前(75%vs 16.7%,P=0.039);CD163、CD68的表达水平在治疗前后无明显差异(P>0.05)。新辅助化疗组中,治疗后CD68、CD86的阳性表达率均高于治疗前(64%vs 28%,P=0.035)、(68%vs 28%,P=0.021);CD163的表达水平在治疗前后差异无明显差异(P>0.05)。CD68、CD86、CD163的表达在新辅助免疫联合化疗及化疗组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。新辅助免疫联合化疗组中,CD86治疗前后表达的变化与MPR呈正相关(r s=0.577,P=0.046);但CD68与CD163治疗前后表达的变化与MPR之间无显著相关性(P>0.05)。新辅助化疗组中,CD68、CD163、CD86治疗前后表达的变化与MPR之间均无显著相关性(P>0.05)。结论:可切除局部晚期NSCLC患者新辅助免疫联合化疗相比于新辅助化疗能够为患者带来更高的MPR率;M1型(CD86)TAMs的变化可作为新辅助免疫联合化疗疗效预测的潜在生物标志物。

免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌新辅助治疗中的现状

肺癌的治疗是肿瘤领域的重大挑战之一。据国家癌症中心2015年的统计数据,肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤,年发病例数73.3万,死亡61.0万[1]。85%左右的肺癌为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中30%~40%为“可切除性肿瘤”,包括大部分Ⅰ~ⅢA期和少部分ⅢB期肺癌[2]。外科手术是根治可切除性肺癌的最重要手段之一,但目前多数观点认为,肺癌是一个全身性疾病,即使是疾病发生早期,远处器官亦可能存在临床不可见的病灶,单纯外科手术治疗Ⅱ期以上肺癌效果不佳也印证了这一假说[3]。探索最优的综合治疗方案是肺癌治疗永恒的主题。

非小细胞肺癌中免疫检查点及免疫治疗中细胞亚群的异质性

目的 鉴定非小细胞肺癌(NSCLC)中分子失调机制、免疫检查点异常以及反应于免疫治疗的免疫细胞。方法 收集GSE81089,GSE120622和TCGA数据库中NSCLC和对照的基因表达数据并进行差异表达和富集分析。鉴定差异表达的免疫检查点对总体生存的影响。收集2022年6月—2023年5月于新疆医科大学附属肿瘤医院接受新辅助治疗的NSCLC患者的肿瘤和癌旁对照组织以及血液样本,利用qRT-PCR检测肿瘤和癌旁对照组织中免疫检查点的表达。另外,在GSE207422单细胞数据集中鉴定新辅助治疗后主要病理缓解(MPR)和非主要病理缓解(NMPR)之间免疫细胞的差异,进一步通过流式细胞术检测MPR和NMPR之间免疫细胞的丰度差异。结果 在GSE81089,GSE120622和TCGA中鉴定了2 505个差异表达基因的交集,富集分析发现交集基因主要参与神经活性配体-受体相互作用、PI3K-Akt信号通路和细胞因子-细胞因子受体相互作用等信号通路;此外,有6个免疫检查点在NSCLC中差异表达,CD40LG、CD160、VTCN1、TDO2显著影响患者的总体生存。与癌旁对照组比较,qRT-PCR检测证实了CD40LG和CD160在NSCLC中显著低表达(P<0.05),而VTCN1和TDO2显著高表达(P<0.05)。通过整合GSE207422单细胞数据,将32个细胞群分为13种细胞亚型,其中CD4、CD8、B细胞、NK和M2巨噬细胞在MPR中明显富集,流式细胞术检测证实了这些免疫细胞在MPR中的丰度明显高于NMPR。结论 免疫检查点与NSCLC患者总体生存显著相关,并确认了MPR中富集的免疫细胞。这些发现为NSCLC的免疫治疗提供了新的生物学见解和潜在的治疗靶点。

新辅助免疫联合化疗治疗可切除非小细胞肺癌初步经验

目的探索新辅助免疫联合化疗治疗可切除非小细胞肺癌安全性及有效性分析。方法回顾性分析我院胸外科2019年1月至2021年9月接受新辅助治疗后联合外科手术治疗非小细胞肺癌的连续患者资料,比较新辅助化免组和新辅助化疗组两组间的安全性、有效性以及手术和术后情况。结果纳入44例患者,其中新辅助化免组19例,新辅助化疗组25例;鳞癌占所有患者的65.91%;中央型肺癌39例(88.64%);新辅助治疗结束至手术间隔时间平均34天,其中免疫联合化疗组(33.74±10.66)天,化疗组(33.88±11.9)天,组间比较差异无统计学意义。所有患者均未发生3级以上不良反应。新辅助化免组获得整体缓解(overall response,OR)13例(63.16%),新辅助化疗组获得OR 11例(44.00%),组间比较差异无统计学意义。新辅助化免组达到降期9例(47.37%),新辅助化疗组降期8例(32.00%),组间比较差异无统计学意义。新辅助化免组7例(36.84%)患者达到病理完全缓解(pathological complete response,pCR),新辅助化疗组无达到pCR的患者,组间差异有统计学意义(P=0.001);新辅助化免组4例(21.05%)患者达到主要病理缓解(main pathological remission,mPR),新辅助化疗组6例(24.00%)患者达到mPR,差异无统计学意义(P=0.817)。结论新辅助免疫治疗联合化疗安全性满意;与新辅助化疗相比,新辅助免疫治疗联合化疗并未增加术前3级以上不良反应、延长手术前等待时间;新辅助化免在pCR的优势明显,为肿瘤的治愈提供了可能。

非小细胞肺癌新辅助化疗联合手术预后影响因素分析

目的分析影响非小细胞肺癌(NSCLC)新辅助化疗后手术治疗患者预后的主要因素。方法回顾性分析2013-10-21-2019-12-13在山东省肿瘤医院接受新辅助化疗后手术治疗的86例Ⅰ~Ⅲ期NSCLC患者,由病理科医师评估手术切除的肿瘤组织中肿瘤细胞所占的百分比和肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)水平,按浸润水平分为TIL;(低水平浸润)和TIL;(中高水平浸润)。通过单因素Kaplan-Meier及多因素Cox生存分析临床特征、病理缓解程度及TIL等对预后的影响。结果86例患者获得主要病理缓解(MPR)9例,未获得MPR 77例;TIL;26例,TIL;60例;中位随访时间30.5个月;全组中位无病生存期(DFS)28个月,未达到中位总生存期(OS)。Kaplan-Meier单因素生存分析结果显示,MPR(P=0.044)、病理分期(P=0.008)和TIL(P=0.005)为影响OS的因素;MPR(P=0.059)、TIL(P=0.062)和病理分期(P=0.050)与DFS无显著关联性。Cox多因素生存分析结果显示,病理分期(HR=2.773,95%CI:1.107~6.944,P=0.029)是影响OS的独立危险性预后因素,TIL;(HR=0.412,95%CI:0.177~0.958,P=0.039)是影响OS的独立良好预后因素;MPR(HR=4.493,95%CI:1.026~19.683,P=0.046)是影响DFS的独立良好预后因素。结论病理分期是影响新辅助化疗NSCLC患者预后的独立危险性因素,MPR和TIL水平是其独立良好性因素;MPR作为新辅助治疗后OS的替代终点具有可行性。