具耐药性的乙肝模型研究

HBV病毒感染特点和患者长期服用药物的不依从性导致具有耐药性的乙型肝炎常有发生.建立具有潜伏者,敏感性和耐药性的急性、慢性患者的数学模型,研究模型的非负性,并运用基本再生矩阵、谱半径和Lyapunov-Lasalle定理讨论模型无病平衡点、边界平衡点、具有耐药性的地方病平衡点的存在性和稳定性的充分条件.结果表明:减少耐药性的发生率p1,p2和增加药物的疗效可以控制传染病的蔓延.最后通过数值模拟验证结论.

乙肝一号对鸭乙肝模型外周血DHBsAG表达的影响

以酶联免疫吸附法（ＥＬＩＳＡ）为检测手段，ＤＨＢｓＡＧ为评价指标，观察了乙肝一号对鸭乙肝模型外周血ＤＨＢｓＡＧ表达的影响。实验结果表明，乙肝一号能明显抑制ＤＨＢｓＡＧ的表达，转阴率达６０％，并对其作用机理进行了探讨。

乙肝病毒动力学模型的全局稳定性分析

本文研究了乙肝病毒在人群中的传播过程,并深入分析了乙肝病毒携带者对传播动力学的影响。我们构建了一个具有常数输入和乙肝病毒携带者的SEAICR传染病动力学模型。通过采用下一代矩阵方法,我们计算出了模型的基本再生数,并且证明了模型平衡点的存在唯一性。进一步地,通过Routh-Hurwitz判据、Castillo-Chavez稳定性准则与LaSalle不变性原理,证明了当R00>1时,无病平衡点不稳定,地方病平衡点全局渐近稳定。

基于鸭胚原代肝细胞的抗乙肝病毒药物评价模型的建立

[目的]建立基于鸭胚原代肝细胞的抗乙肝药物筛选及评价模型。[方法]采用PCR技术鉴定鸭乙肝病毒(DHBV)感染鸭胚,分离感染鸭胚肝细胞原代培养,运用建立的荧光定量PCR技术检测鸭胚肝细胞DHBV-DNA复制水平,从而建立基于鸭胚原代肝细胞的抗乙肝药物评价模型。[结果]选择18～22日龄鸭胚建立了优化的鸭胚肝细胞原代培养方法和鸭胚肝细胞中DHBV-DNA水平的荧光定量PCR检测技术。[结论]该研究建立了基于鸭胚肝细胞的抗乙肝药物评价模型,经实践证实该模型具有特异、灵敏、重复性好和操作简便的优点,适用于抗乙肝化合物的筛选与评价。

恩替卡韦对急性重型乙肝模型小鼠肝脏趋化因子IP-10 mRNA和血清TGF-β1的影响

[目的]探讨恩替卡韦影响急性重型乙肝模型小鼠肝脏趋化因子γ干扰素诱导蛋白-10(IP-10)mRNA和血清转化生长因子-β1(TGF-β1)表达的机制。[方法]将54只BABL/cJ小鼠随机均分为对照组、模型组和恩替卡韦组。造模时将100μl滴度1×10~6 PFU/ml的Ⅲ型鼠肝炎病毒(MHV-3)质粒经尾静脉注射造成乙型肝炎病毒(HBV)急性感染;造模完成后,恩替卡韦组用10%恩替卡韦0.5ml/(10g·d)灌胃治疗21d,模型组及对照组用生理盐水按0.5ml/(10g·d)灌胃治疗21d。在造模后和治疗21d后采用PCR法对小鼠肝脏IP-10 mRNA和眶静脉血血清HBV-DNA进行定量分析,并检测血清TGF-β1、白细胞介素-10(IL-10)、Ⅳ型胶原蛋白(cⅣ)、Ⅲ型胶原蛋白(PC-Ⅲ)、层黏连蛋白(LN)、透明质酸(HA)和肝功能。[结果]治疗21d后,与模型组比较,恩替卡韦组小鼠肝脏IP-10 mRNA呈低表达,血清HBV-DNA滴度显著降低(P<0.05);血清纤维化指标中TGF-β1、LN和HA水平明显降低(P<0.05);肝功能中AST、TBIL、GGT、ALT和TBA水平均明显降低(P<0.05)。[结论]恩替卡韦可渗入到HBV-DNA链中,阻断DNA合成,抑制IP-10 mRNA的表达,减少IL-10对肝细胞的炎性损伤,阻止肝组织纤维化病变从而促进肝功能的恢复。

具有垂直传播及感染期的乙肝传播模型

研究具有垂直传播和感染期的乙肝病毒感染模型,考虑了发生率函数为非线性时模型的性质,以乙肝的平均感染期作为时滞,利用Routh-Hurwite判别法得到了系统的疾病消失的平衡点局部渐近稳定的条件,找到了基本再生数R0,通过构造Lyapunov函数,证明了地方病平衡点的全局渐近稳定性.

一类随机扰动的乙肝传染病模型的动力学行为

提出了一类随机扰动的乙肝传染病模型.证明了全局正解的存在唯一性.给出了疾病灭绝和均值持久的充分条件,并通过数值模拟证明了所得到的结论.

具有时滞和饱和发生率的乙肝病毒模型的稳定性分析

建立和研究了一类具有时滞和饱和发生率的乙肝病毒(简称HBV)动力学模型,同时考虑到感染细胞的恢复率,分析确定了疾病是否流行的阈值R_0,通过构造Lyapunov函数,利用Routh-Hurwitz判据证明了当R_0<1时,对于任意时滞,无病平衡点都是全局渐近稳定的,此时疾病消亡.最后通过选取恰当的参数进行数值模拟验证了上述理论结果.

乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒在母婴间传播的动力学模型

本文针对乙肝病毒在母婴间的传播机理和乙肝免疫球蛋白药物对乙肝病毒抑制作用,建立了乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒在母婴间传播的动力学模型.利用Lyapunov函数和复合矩阵理论,研究了模型平衡点的稳定性问题.再结合临床实践中乙肝免疫球蛋白治疗剂量与检测到乙肝病毒的DNA数据,运用Matlab数值模拟,分析了模型的合理性.数值模拟了不同给药剂量下,乙肝病毒携带者、乙肝病毒感染者孕妇体内病毒的数量,预测了胎儿感染的乙肝病毒数量,为临床用药提供了理论依据.

一类具有饱和CTL免疫反应的乙肝病毒模型的全局稳定性分析

为了研究非线性饱和发生率和饱和CTL免疫反应对乙肝病毒感染过程的影响,建立了一类具有饱和CTL免疫反应的乙肝病毒模型,并分析了该模型各平衡点的局部稳定性,通过构造恰当的Lyapunov函数建立了模型的全局稳定性.结果揭示该模型的动力学行为完全由其基本再生数和免疫反应再生数决定,即该模型为一个阈值动力系统.

一类带有治疗的乙肝病毒动力学模型的稳定性和Hopf分支

建立了一类具有Logistic增长和治疗的乙肝病毒动力学模型,分析确定了疾病是否流行的阈值0R.当0R<1时,证明了无病平衡点是全局渐近稳定的,疾病消亡;当0R>1时,运用稳定性和分支理论,证明了系统可能出现Hopf分支.数值模拟验证了理论结果.

聚合酶链反应技术检测后天感染鸭乙型肝炎病毒模型中共价闭环状DNA表达

目的:聚合酶链反应方法检测后天感染鸭乙型肝炎病毒模型中共价闭环状DNA的表达。方法:实验于2006-06/2007-01在解放军总医院老年医学研究所完成。1日龄北京雏鸭6只经腿静脉注射上海麻鸭DHBV阳性血清(中国医学科学院提供)0.2mL/只,感染7d后处死动物取血分离血清并取肝组织,同时取同日龄正常鸭6只肝组织作为对照。聚合酶链反应技术检测肝脏、血清中鸭乙型肝炎病毒DNA及共价闭环状DNA的表达。结果:①血清斑点杂交显示模型制备成功,平均病毒吸光度值为0.62±0.12。②琼脂糖凝胶电泳显示,模型肝脏、血清中DHBVDNA均高表达,而共价闭环状DNA仅在模型肝脏表达,正常鸭DNA与共价闭环状DNA均不表达。结论:后天感染鸭乙型肝炎病毒模型中共价闭环状DNA高表达,可作为临床乙肝药物筛选模型。

鸭乙型肝炎动物模型在药学领域的应用进展

鸭乙型肝炎病毒的基因组、复制方式和发病机制与人乙型肝炎病毒相似,且鸭乙肝病毒的天然宿主容易获得、价格低廉、感染成功率高,因此鸭乙型肝炎动物模型已被广泛应用于药物筛选、药理学和病理学研究。在应用于药物筛选时,该模型容易获得,感染成功率高且具有良好的稳定性。在药理学研究中,该模型能够持续维持高水平的病毒DNA复制,并且能够出现明显的肝脏损伤表型,可以反映不同机制药物的药理药效作用。而在病理机制研究中,该模型则具有完整的病毒生命周期,且在感染动物肝脏细胞中可检测到cccDNA,可以帮助科研人员更好的研究人乙型肝炎病毒致病机制。本文对鸭乙型肝炎动物模型在药物筛选、药理和病理研究中的应用进行综述,并对其应用前景进行展望。

一类具有非线性发生率的HBV模型

本文建立了一类具有饱和发生率的乙肝病毒动力学模型。通过分析确定了疾病是否流行的阈值R0。证明了当R0≤1时,无病平衡点局部渐近稳定,疾病消亡;当R0>1时,地方病平衡点局部渐近稳定的,形成地方病。数值模拟验证了上述理论结果。

藏区慢性乙型肝炎患者使用PAGE-B模型对肝细胞癌的风险预测研究

目的:使用PAGE-B模型评估接受恩替卡韦(ETV)或富马酸替诺福韦酯(TDF)治疗的藏区慢性乙型肝炎患者(CHB)发生肝细胞癌(HCC)的风险。方法:选择2014年6月—2017年3月就诊于昌都市藏医院,并接受ETV或TDF治疗的CHB患者,收集临床相关数据,分析PAGE-B模型的有效性,并与传统的预测模型CU-HCC和REACH-B进行比较。结果:共选择896例CHB患者(男性586例,占65.4%),平均年龄(46±15)岁。在随访期间32例(3.6%)患者发生HCC。年龄较大[危险比(HR)=1.073,95%CI:1.036-1.121]、男性(HR=3.681,95%CI:1.579-8.543)和血小板计数较低(HR=0.979,95%CI:0.971-0.992)是HCC发展的独立预测因素。PAGE-B模型预测3年时和5年时HCC发展的曲线下面积(AUC)分别为0.783和0.807,而CU-HCC模型分别为0.724、0.765,REACH-B模型分别为0.621、0.582。PAGE-B和CU-HCC的AUC相近,明显高于REACH-B模型。结论:PAGE-B适用于接受ETV或TDF治疗的藏区CHB患者,其预测性能与CU-HCC相似并优于REACH-B,因简便易行而适合在藏区应用。

新疆乙肝传染病模型的动力学分析与模拟

通过对乙肝传播机制的分析,利用动力学方法建立了一类具有媒介报道的乙肝传染病模型,得到了疾病传播的基本再生数R_(0),证明了当R_(0)<1时,模型存在全局渐近稳定性的无病平衡点,当R_(0)>1时,模型存在全局渐近稳定的地方病平衡点.最后结合已有数据进行了数值模拟,分析了新疆乙肝疾病的流行状况并给出了控制乙肝传播的可行性建议.

荔枝核总黄酮的抗鸭乙型肝炎病毒作用

目的:研究荔枝核总黄酮(TFL)抗鸭乙型肝炎病毒(DHBV)的作用.方法:采用桂林先天感染DHBV的麻鸭为动物模型,荔枝核总黄酮灌胃给药,2g/(kg·d)与1g/(kg·d),共15d,斑点杂交法观察用药前与用药后(1、5、10、15d)及停药后5d血清中DHBVDNA表达,HE染色观察肝脏组织病理学变化.结果:TFL2g/(kg·d)于用药后15d血清DHBVDNA水平为0.74±0.42,与生理盐水对照组1.64±0.68比较,明显降低(vs对照组,P<0.05(0/6),病理检查发现TFL大剂量组实验鸭肝细胞未发现明显的点灶坏死(0/6),与生理盐水对照组(4/6)比较有显著性差异(P<0.05).结论:TFL有抑制乙肝病毒的作用,并具有明显的抗炎、保肝作用.

扇贝多糖抗鸭乙型肝炎病毒作用

目的研究扇贝多糖抗鸭乙型肝炎病毒(DHBV)的作用。方法选1日龄北京鸭,人工感染鸭乙型肝炎病毒(DHBV),感染后第7d,阳性鸭随机分为模型组、拉米夫定阳性对照组(50mg.kg-1)和扇贝多糖(75、150、300mg.kg-1)3个剂量组,均连续灌胃给药10d,每日2次。分别于给药前、给药5d、10d及停药后3d取血清,应用斑点杂交法检测血清中DHBV-DNA水平。结果扇贝多糖150、300mg.kg-1剂量组于用药后5d、10d,与给药前(T0)比较,血清DHBV-DNA水平明显降低(P<0.05,P<0.01)。结论扇贝多糖体内有抑制DHBV的作用。

原卟啉二钠的抗鸭乙型肝炎病毒作用

目的:研究原卟啉二钠(PPN)抗鸭乙型肝炎病毒(DHBV)的作用。方法:采用先天感染DHBV的龙岩麻鸭为动物模型,分设模型对照组、拉米呋啶组和PPN组,各组按20 mg.kg-1.d-1灌胃给药10 d,斑点杂交法观察用药前、用药5 d、10 d及停药后3 d血清中DHBV DNA表达,HE染色观察肝脏组织病理学变化。结果:PPN组于用药后5 d1、0 d,血清DHBV DNA水平分别为1.36±0.261、.05±0.28,与模型对照组2.04±0.05、1.90±0.31比较明显降低(T5P<0.05、T10P<0.01),病理检查发现PPN组肝细胞点状坏死明显减轻,与模型对照组比较,差异有显著性(P<0.05)。结论:PPN有抑制DHBV DNA的作用,并具有明显的抗炎、保肝作用。

方格星虫多糖抗乙型肝炎病毒的实验研究

目的进一步探讨方格星虫多糖(SNPs)治疗乙型肝炎(乙肝)的机制。方法取50只重庆麻鸭随机分为对照组、阿昔洛韦组及SNPs大、中、小剂量组各10只,均经静脉注射HBV-DNA阳性鸭血清0.2 ml/只建立乙肝模型,7 d后分别予生理盐水、阿昔洛韦及不同剂量SNPs灌胃,均为每天2次,连续给药10 d。给药前1 d、用药5 d、用药10 d及停药后3 d各组均自鸭腿胫静脉取血分离血清,采用实时定量PCR法检测HBV-DNA复制情况,计算HBV-DNA抑制率。结果SNPs不同剂量组HBV-DNA复制均有不同程度抑制(P<0.05),且大、中剂量组与阿昔洛韦组作用相似,但小剂量组反跳现象明显。结论SNPs在体内有一定抑制HBV复制作用,此为抗乙肝药物的研制提供了新思路。