乳腺癌易感基因相关蛋白1的表达与胃癌预后的相关性

目的探讨胃癌组织中乳腺癌易感基因相关蛋白1(BAP1)的表达与胃癌病人临床病理因素和预后的关系。方法收集2012年1月至2016年1月云南省第三人民医院收治的87例手术切除的Ⅰ~Ⅲ期胃癌病人胃癌组织及其癌旁组织,应用免疫组化法检测全组胃癌和癌旁组织中BAP1蛋白的表达水平。在87例病人中选取32例,采用实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)检测胃癌和癌旁组织中BAP1 mRNA的表达水平,分析BAP1的表达水平与临床病理特征和预后的关系。结果免疫组化结果表明BAP1在胃癌组织和癌旁组织中的高表达率分别为39.1%和66.7%,差异有统计学意义(χ2=13.290,P=0.000)。PCR检测结果显示癌组织BAP1 mRNA的表达明显低于癌旁组织[(1.195±0.470)比(3.399±0.891),t=15.320,P=0.000]。BAP1的表达与胃癌病人的肿瘤分化程度、浸润深度、淋巴结转移和TNM分期关系密切(P值分别为:0.043、0.021、0.008、0.001),Kaplan⁃Meier分析结果表明BAP1低表达组和高表达组病人5年生存率分别为27.6%和58.2%(χ2=6.392,P=0.012),低表达组病人预后不良。Cox回归多因素分析发现肿瘤浸润深度、TNM分期、BAP1表达水平是影响胃癌病人生存预后的独立危险因素(P<0.05)。结论BAP1在胃癌组织中呈低表达,与胃癌病人的预后密切相关。

乳腺癌易感基因1相关环结构域蛋白1基因多态性与肾母细胞瘤的相关性

目的探讨乳腺癌易感基因1(BRCA1)相关的环结构域蛋白1(BARD1)基因多态性与肾母细胞瘤易感性的关系。方法选取确诊为肾母细胞瘤的患者108例作为观察组,选取同期体检中心健康儿童300例为对照组。两组性别和年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。测定两组BARD1基因上rs7585356、rs6435862和rs3768716位点的基因多态性,并分析其与儿童肾母细胞瘤易感性的相关性。采用χ2检验比较病例和对照之间人口统计学变量和基因型分布的差异。采用非条件Logistic回归计算比值比(OR)及其95%置信区间(CI)。结果调整性别和年龄后,在rs7585356位点上,与野生纯合子基因型GG比较,突变纯合子AA显著增加肾母细胞瘤的发生风险[OR(95%CI):2.04(1.09~2.93)]。遗传风险评分(GRS)1~3分组人群发生肾母细胞瘤的风险是0分组的1.94倍(95%CI:1.11~3.34),4~6组人群发生肾母细胞瘤的风险是0分组的2.64倍(95%CI:1.23~5.62)。结论 BARD1基因多态性可增加儿童肾母细胞瘤的发生风险。

组蛋白H2A去泛素化酶BAP1对恶性胶质瘤细胞发生发展的作用及临床应用价值研究

目的探索乳腺癌/卵巢癌易感基因1相关蛋白1(breast/ovarian cancer susceptibility gene 1 associated protein 1,BAP1)对人源恶性胶质瘤发生、发展的作用与BAP1作为恶性胶质瘤临床诊断标志物的可行性。方法基于基因表达综合数据库(gene expression omnibus,GEO)的子数据集GSE4290,GSE90598,分析BAP1在正常组织及胶质瘤组织中的差异性表达情况;受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析BAP1对恶性胶质瘤的早期诊断价值;选取自主收集的非配对28例恶性胶质瘤患者的原发灶组织、5例颅脑外伤患者内减压术切除的非瘤脑组织,采用实时荧光定量PCR(quantitative real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR)检测BAP1的表达水平;利用靶向BAP1的特异性小干扰RNAs(small interfering RNAs,siRNAs)瞬时转染U251细胞系,进一步检测其干涉效率;基于流式细胞仪分析BAP1下调的U251细胞系,其细胞周期、凋亡的变化情况。结果生物信息学结果显示,BAP1在恶性胶质瘤组织中的表达水平均低于正常脑组织(GSE4290:1209±18.49 vs 1476±53.90;GSE90598:5.19±0.10 vs 5.65±0.21),差异具有统计学意义(t=5.115,2.267,均P<0.05)。ROC曲线显示,BAP1可高效区分恶性胶质瘤组织与正常脑组织(GSE4290:AUC=0.78;GSE90598:AUC=0.75,均P<0.05)。临床标本结果显示,BAP1在恶性胶质瘤原发灶组织中的表达水平显著低于非瘤脑组织(0.27±0.04 vs 1.06±0.07),差异具有统计学意义(t=10.22,P<0.001)。在U251细胞系中下调BAP1的表达,其细胞周期中S期细胞比例明显增多,由17.59%分别增至27.21%(siBAP1-1)和25.79%(siBAP1-2),差异具有统计学意义(t=6.576,6.642,均P<0.01),而细胞凋亡水平则有所下降,由10.17%分别降至2.70%(siBAP-1)和3.00%(siBAP-2),差异具有统计学意义(t=10.31,9.428,均P<0.01)。结论组蛋白H2A去泛素化酶BAP1能够通过抑制恶性胶质瘤细胞周期快速进展并促进其凋亡,进而发挥肿瘤抑癌基因的功能,可作为潜在的恶性胶质瘤临床诊断标志物。

食管鳞癌组织中BARD1的表达及与淋巴结转移的关系

目的分析食管鳞癌(ESCC)中乳腺癌易感基因1相关环指结构域蛋白1(BARD1)的表达及与淋巴结转移的关系。方法纳入2018年1月至2021年12月本院收治且经组织病理学检查确诊的114例ESCC患者,免疫组化EnVision两步法检测癌组织与癌旁组织中BARD1的表达情况并比较BARD1阳性率,分析BARD1表达与ESCC临床病理特征的关系,建立Logistic回归模型分析BARD1表达对ESCC淋巴结转移的影响,绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析BARD1表达对ES⁃CC淋巴结转移的预测价值。结果114例ESCC组织中BARD1阳性78例、阴性36例,对应癌旁组织中BARD1阳性23例、阴性91例,ESCC组织的BARD1阳性率为68.42%,高于癌旁组织的20.18%(χ^(2)=53.769,P<0.001)。BARD1表达与ESCC患者的T分期、分化程度和淋巴结转移有关(P<0.05),其中淋巴结转移组织的BARD1阳性率为80.36%(45/56),高于未转移组织的56.90%(33/58)。经Phi系数分析发现,BARD1表达与ESCC淋巴结转移呈正相关(r=0.276,P=0.003)。BARD1阳性是ESCC患者淋巴结转移的独立危险因素(OR=3.099,95%CI:1.339~7.175,P=0.008),且BARD1表达对ESCC患者淋巴结转移具有一定预测价值(AUC=0.636,P=0.020)。结论BARD1在ESCC中高表达,其与ESCC淋巴结转移密切相关,BARD1阳性会增加淋巴结转移风险,在评估ESCC淋巴结转移上有一定价值。

卡瑞利珠单抗结合DSOX方案对晚期胃癌患者血清BARD1、TAP表达的影响

目的探讨卡瑞利珠单抗结合多西他赛+奥沙利铂+替吉奥(DSOX)方案对晚期胃癌患者血清乳腺癌肿瘤易感基因(BRCA)1相关环指结构域蛋白(BARD)1、肿瘤异常蛋白(TAP)表达的影响。方法选取116例晚期胃癌患者116例按照随机数字表分为对照组及观察组各58例,对照组给予DSOX化疗,观察组在对照组基础上静脉注射卡瑞利珠单抗,观察两组临床预期生存时间、临床有效率、化疗后不同血清TAP水平变化及治疗前后血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA)199、CA125表达水平变化、血清CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)表达水平、患者临床症状、BARD1及TAP表达比较。结果治疗后观察组治疗临床有效率明显优于对照组(P<0.05)。治疗后,相比于观察组,对照组患者生存时间显著缩短(P<0.05)。观察组与对照组CEA、CA199、CA125及CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)比较差异具有统计学意义(均P<0.05)。治疗前,两组BARD1及TAP表达水平无明显差异(P>0.05),治疗后,两组上述而指标表达差异存在统计学意义(P<0.05)。结论卡瑞利珠单抗结合DSOX方案治疗晚期胃癌患者,对患者生存率有提高作用,有较好的治疗疗效,对血清CA125、CA19-9、CEA水平有降低作用,降低胃癌患者血清肿瘤标志物水平,同时研究发现血清和胃癌患者组织中BARD1表达升高,其血清水平与胃癌的恶性程度和预后存在相关性,提示BARD1可能与胃癌的发生发展有关,同时患者血清TAP水平与其疗效及预后有关。

T细胞免疫球蛋白黏蛋白3及BAP1、USP39与早期胃癌免疫浸润的关系

目的 研究T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(TIM-3)及乳腺癌易感基因相关蛋白1(BAP1)、泛素特异性蛋白酶39(USP39)与早期胃癌免疫浸润的关系。方法 选取2019年4月至2021年12月于我院行内镜下黏膜剥离术(ESD)治疗的87例早期胃癌患者,收集其术后病理组织及其癌旁组织;采用免疫组织化学法检测组织TIM-3、BAP1、USP39及CD3^(+)、CD4^(+)、CD8^(+)、CD68^(+)阳性表达,实时荧光定量PCR法检测其mRNA表达;采用Spearman法分析相关性;并比较TIM-3、BAP1、USP39阳性表达的病理参数,随访统计阴阳性表达者生存时间,COX回归分析影响预后的危险因素。结果 TIM-3、BAP1、USP39在胃癌组织中阳性表达率高于癌旁组织(P<0.05)。胃癌组织TIM-3 m RNA、BAP1 m RNA、USP39 mRNA表达量高于癌旁组织(P<0.05)。胃癌组织中CD3^(+)、CD4^(+)阳性率高于癌旁组织,CD8^(+)、CD68^(+)阳性表达率低于癌旁组织(P<0.05)。TIM-3、BAP1、USP39阳性表达在年龄、性别方面,无统计学意义(P>0.05);在分化程度、淋巴结转移方面,具有统计学意义(P<0.05)。经Spearman分析显示,TIM-3、BAP1、USP39表达与CD3^(+)、CD4^(+)浸润量呈正相关(P<0.05),与CD8^(+)、CD68^(+)浸润量呈负相关(P<0.05)。术后随访1年,TIM-3、BAP1、USP39阳性表达者生存率分别为75.68%(56/74)、73.33%(44/60)、71.43%(40/56),阴性表达者分别为100.00%(13/13)、92.59%(25/27)、93.55%(29/31);阴阳性表达患者生存率差异有统计学意义(P<0.05)。经COX多因素分析显示,分化程度对胃癌预后无显著影响(P>0.05),淋巴结转移、TIM-3、BAP1、USP39阳性表达为影响预后的危险因素(P<0.05)。结论 TIM-3、BAP1、USP39在胃癌组织中阳性表达率高,其表达与组织免疫浸润有关,且TIM-3、BAP1、USP39阳性表达者预后差。

乳腺癌易感基因1和受体相关蛋白80 mRNA表达水平指导肺癌患者个体化治疗的多中心随机对照临床研究

目的探讨乳腺癌易感基因1（BRCA1）和受体相关蛋白80（RAP80） mRNA表达水平在肺癌患者个体化治疗中的指导作用。方法采用1∶3随机表法，将符合入组标准的进展期非小细胞肺癌（NSCLC）患者分为对照组和试验组，其中试验组根据BRCA1和RAP80 mRNA表达水平分为试验1组（RAP80 mRNA低表达，BRCA1 mRNA水平无要求）、试验2组（RAP80 mRNA中、高表达且BRCA1 mRNA中、低表达）和试验3组（RAP80 mRNA中、高表达且BRCA1 mRNA高表达）。对照组采用多西他赛＋顺铂方案化疗，试验1组采用吉西他滨＋顺铂方案化疗，试验2组采用多西他赛＋顺铂方案化疗，试验3组采用多西他赛单药化疗，比较各组患者的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存时间（PFS）、总生存时间（OS）和不良反应。结果有226例患者进行筛选，最终入组患者124例。其中对照组31例，试验1组32例，试验2组33例，试验3组28例。对照组、试验1组、试验2组和试验3组患者的ORR分别为22.6%、48.4%、30.3%和19.2%，差异无统计学意义（P=0.08）。对照组、试验1组、试验2组和试验3组患者的DCR分别为64.5%、83.9%、63.6%和69.2%，差异无统计学意义（P=0.25）。对照组、试验1组、试验2组和试验3组患者的中位PFS分别为4.74、5.59、3.78和2.73个月，差异无统计学意义（P=0.55）。对照组、试验1组、试验2组和试验3组患者的中位OS分别为10.82、14.44、10.86和10.86个月，差异无统计学意义（P=0.84）。常见的不良反应有粒细胞减少、消化道反应、贫血和乏力。结论试验组患者在PFS、RR及OS上较对照组无优势，但RAP80 mRNA低表达且接受吉西他滨＋顺铂化疗的患者较其他患者有预后较好的趋势。

微小RNA-125b靶向调控乳腺癌易感基因相关蛋白1调节胰腺癌细胞增殖及侵袭

目的探究微小RNA(miR)-125b可否通过调节乳腺癌易感基因相关蛋白1(BAP1)调节胰腺癌细胞的发生与发展进程,探讨其在胰腺癌中的作用。方法采用实时定量聚合酶链反应和蛋白印迹检测2018年1月至2020年12月21例在我科接受手术患者的胰腺癌组织、癌旁组织和胰腺癌细胞系中miR-125b和其靶蛋白的表达水平。通过细胞克隆实验、流式细胞凋亡检测技术、划痕实验以及细胞侵袭实验检测转染前后胰腺癌细胞增殖、凋亡、细胞迁移和侵袭能力,组间比较采用t检验。结果miR-125b在胰腺癌组织中的表达显著上调(2.48±0.46比0.68±0.15,t=13.991,P<0.01)。过表达miR-125b组的BAP1的表达明显低于对照组(465.57±11.28比933.80±15.46,t=5.894,P<0.01)。过表达miR-125b组Panc-1和BxPC-3A细胞的增殖、迁移和侵袭能力明显高于对照组(214.56±8.45比78.43±5.15,t=3.482,P<0.01)。过表达BAP1组Panc-1和BxPC-3A细胞的增殖、迁移和侵袭能力明显低于对照组(30.85±4.48比220.63±16.17,t=3.956,P<0.01)。结论miR-125b可以通过靶向负调控BAP1的表达促进胰腺癌的进展。

ATR抑制剂联合卡铂对裸鼠乳腺癌移植瘤的作用及其对组织BRG1、RAD51、PALB2的影响

目的 探究ATR抑制剂联合卡铂对裸鼠乳腺癌移植瘤的作用及其对组织BRG1、RAD51、PALB2的影响.方法 将40只乳腺癌移植瘤模型裸鼠随机分为对照组、卡铂组、ATR抑制剂M6620组和卡铂+M6620组(n=10).记录肿瘤体积和质量,RT-qPCR和Western印迹检测肿瘤组织中Ki67、MMP2、N-cad-herin、E-cadherin mRNA和蛋白表达量,免疫组化检测Brahma相关基因1(Brahma related gene 1,BRG1)、重组酶51(recombinase 51,RAD51)、乳腺癌易感基因2定位协作蛋白(breast cancer susceptibility gene 2 localization collaboration protein,PALB2)蛋白水平.结果 卡铂组和M6620组的肿瘤质量、体积、Ki67、MMP2、N-cadherin mRNA和蛋白水平,以及BRG1、RAD51、PALB2蛋白水平显著低于对照组,E-cadherin-mRNA和蛋白显著高于对照组(P<0.05).卡铂+M6620组的肿瘤质量、体积、Ki67、MMP2、N-cadherin mRNA和蛋白水平,以及BRG1、RAD51、PALB2蛋白水平显著低于卡铂组和M6620组,而E-cadherin mR-NA和蛋白显著高于卡铂组和M6620组(P<0.05).结论 ATR抑制剂联合卡铂可抑制裸鼠乳腺癌移植瘤的生长和组织中BRG1、RAD51、PALB2的表达.

进展期非小细胞肺癌BRCA1 mRNA和RAP80 mRNA表达水平与临床病理特征的关系

背景与目的:乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)及受体相关蛋白80(receptor-associated protein 80,RAP80)在化疗引起的损伤应答中发挥重要作用。本研究旨在探讨非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)石蜡包埋组织中BRCA1 mRNA及RAP80 mRNA表达水平与Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者临床病理特征和EGFR、p53、VEGF、Her-2及COX-2蛋白表达水平的相关性。方法:采用RT-PCR检测64例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC石蜡组织BRCA1 mRNA和和RAP80 mRNA的表达水平,使用Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis检验和Spearman等级相关分析的方法研究BRCA1、RAP80表达水平的相关性及其与NSCLC患者的临床病理特征及EGFR、VEGF、p53、Her-2及COX-2蛋白表达的相关性。结果:BRCA1与RAP80的表达呈正相关(r=0.534,P<0.001)。BRCA1 mRNA表达水平的高低与NSCLC患者的组织学类型、吸烟史及EGFR的表达密切相关。在腺癌、鳞癌及大细胞肺癌患者中,BRCA1 mRNA高表达的比例分别为32.4%、76.2%和66.7%(P=0.001);有吸烟史的患者中,66.7%的肿瘤组织BRCA1 mRNA高表达,而在无吸烟史的患者中,BRCA1 mRNA高表达的比例仅占40.0%(P=0.001);在EGFR阳性NSCLC患者中,BRCA1 mRNA高表达者占37.1%,在阴性的患者中占68.2%(P=0.014)。而BRCA1 mRNA表达水平与p53、VEGF、Her-2及COX-2蛋白表达无明显相关性。RAP80 mRNA高表达在有、无吸烟史患者中分别为61.9%和46.5%(P=0.037),RAP80 mRNA表达水平与EGFR、VEGF、Her-2、C0X-2及p53蛋白的表达无明显相关性。结论:NSCLC中BRCA1 mRNA和RAP80 mRNA表达水平与吸烟史相关;BRCA1 mRNA的表达水平与组织学类型及EGFR蛋白表达相关。

晚期非小细胞肺癌组织中BRCA1、RAP80的表达与化疗疗效的关系

目的研究人类乳腺癌易感基因(BRCA1)及受体相关蛋白80(RAP80)在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达及其与化疗疗效的关系。方法应用免疫组织化学(IHC)方法检测62例经病理确诊为晚期NSCLC患者石蜡切片标本中BRCA1及RAP80蛋白表达的情况,分析其与吉西他滨联合顺铂(GP)方案化疗疗效的关系,同时分析BRCA1与RAP80表达水平的相关性。结果 BRCA1及RAP80蛋白表达在不同年龄、性别、吸烟史、PS评分、病理类型、TNM分期组中无明显差异;BRCA1和RAP80蛋白表达阴性组GP方案化疗有效率高于蛋白表达阳性组,两组比较差异有统计学意义(p<0.05);BRCA1与RAP80的表达呈正相关(γ=0.625,p<0.01)。结论 BRCA1及RAP80蛋白表达阳性与铂类耐药有关;BRCA1与RAP80的表达呈正相关,提示BRCA1通过RAP80参与DNA修复。

BARD1基因单核苷酸多态性和神经母细胞瘤关联性的Meta分析

目的评价乳腺癌易感基因1（BRCAJ）相关环指结构域-1（BARD1）基因的rs6435862和rs3768716单核苷酸多态性和神经母细胞瘤㈧B1易感性的关联。方法计算机检索PubMed、Embase、WebofScience、中国知网和万方数据库自建库至2018年5月10日收录的BARD，基因单核苷酸多态性与NB易感性的相关文献。筛选后提取文献的信息。采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价文献的质量：采用RevMan5．3软件对资料进行Meta分析，观察等位基因模型、纯合子模型、杂合子模型、显性模型及隐性模型下rs6435862和rs3768716多态性和NB易感性的关系。结果最终纳入5篇文献（共9项独立研究1，包括3597例NB患者和10827例健康对照者。NOS评价显示文献均≥6颗星，提示均为高质量研究。Meta分析结果显示在5种遗传模型下，rs6435862、rs3768716多态性和NB易感性均有关，差异均有统计学意义（P〈0．05）。结论BARD1基因的rs6435862、rs3768716单核苷酸多态性和NB易感性有显著关联。这2个位点的G．等位基因和GG．基冈型携带者患NB的风险较高。

炎症因子基因多态性与冠状动脉粥样硬化性心脏病的相关性

目的研究中国南方汉族人群炎症因子基因多态性与冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）的相关性。方法采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术对283例经冠状动脉造影确诊的冠心病患者和176名对照者的5个炎症因子的基因多态性进行检测，评估不同基因型和等位基因与冠心病患病风险的关联性。结果在受检测的5个炎症因子ESL腺癌易感基因1相关蛋白（BRCA1-associatedprotein，BRAP）、去整合素-金属蛋白酶8、中间α胰蛋白酶抑制因子H3、白细胞介素-15和环氧化酶-2]中，BRAP基因的270T／C及90A／G多态性在冠心病组与对照组间的差异有统计学意义，其等位基因和基因型的分布频率符合Hardy-Weinberg平衡（分别为：χ^2=0．878，P〉0．05；χ^2=0．776，P〉0．05）。冠心病组BRAP270C等位基因和90G等位基因频率高于对照组（分别为：29．51％vs．21．31％，P=0．006；30．04％vs．21．31％，P=0．004）。Logistic回归分析提示，BRAP270CC和90GG基因型携带者患冠心病的发病风险高于BRAP270TT和90AA基因型携带者（分别为：OR=4．51，95％CI：1．41～14．45，P=0．011；OR=5．09，95％CI：1．60～16．26，P=0．006），且该关联独立于性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病及血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平等风险因素之外。没有证据表明其余单核苷酸多态性与冠心病易感性相关。结论BRAP基因内含子270T／C和外显子90A／G多态性可能是中国南方汉族人群冠心病发病的风险因素之一。