探讨ESR1基因突变与乳腺癌内分泌治疗耐药机制相关性

分析乳腺癌患者内分泌治疗耐药机制与雌激素受体α基因(ESR1)突变的相关性。方法 以100例2021年7月至2022年6月在本院进行诊治的乳腺癌患者为研究对象,患者均接受手术治疗及内分泌治疗,收集患者手术后新鲜组织及白片,通过二代高通量测序技术检测血液游离循环DNA(ctDNA)的浓度,观察和对比内分泌治疗过程中ER+患者ESR1基因突变率,比较ESR1野生型及突变型ER+乳腺癌患者PFS无进展生存时间(PFS)情况,比较不同TNM分期患者ER+乳腺癌患者ESR1基因突变率。结果 随着内分泌治疗时间延长ER+患者ESR1基因突变率呈升高趋势,内分泌治疗1年内患者ESR1基因突变率高于初诊患者,差异有统计学意义(P<0.05),内分泌治疗耐药患者ESR1基因突变率高于初诊患者及内分泌治疗1年内患者,差异有统计学意义(P<0.05)。ESR1突变型ER+乳腺癌患者PFS短于ESR1野生型ER+乳腺癌患者,差异有统计学意义(P<0.05)。随着TNM分期增加,ER+乳腺癌患者ESR1基因突变率呈升高趋势,不同TNM分期ER+乳腺癌患者ESR1基因突变率差异有统计学意义(P<0.05)。结论 乳腺癌患者内分泌治疗耐药机制与ESR1突变存在相关性,临床可通过检测ESR1突变情况判断和明确患者是否对内分泌治疗耐药,及时调整治疗方案以使患者生存获益,延长患者生存周期。

茵陈水提物对多药耐药蛋白3基因突变致新生儿肠外营养相关性胆汁淤积的保护作用

目的探讨茵陈水提物对多药耐药蛋白3(MDR3)基因突变导致的新生儿肠外营养相关性胆汁淤积(PNAC)的保护作用及可能机制。方法①将人原代培养肝细胞应用体外细胞培养、CRISPR/Cas9慢病毒感染、MDR3突变基因导入等技术处理后,比较1%脂肪乳诱导处理前(0)和处理后16、32、48 h不同时间点肝细胞上清液中肝胆生化指标〔丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、间接胆红素(IBil)、总胆汁酸(TBA)〕的水平,确定构建MDR3基因突变PNAC肝细胞模型脂肪酸诱导所需的时间。②将人原代培养肝细胞株按随机数字表法分为空白对照组、MDR3基因野生型组、MDR3基因突变组、茵陈水提物干预组。空白对照组只用培养液处理,MDR3基因野生型组应用慢病毒感染融入野生型MDR3基因和培养液培养,MDR3基因突变组应用慢病毒感染慢病毒导入MDR3(c.485T>A、c.2793insA、c.1031G>A、c.3347G>A)突变基因和培养液培养,茵陈水提物干预组应用慢病毒感染导入MDR3突变基因和培养液培养的基础上,加入100 g/L茵陈水提物预处理,然后将4组肝细胞分别加入1%脂肪乳诱导处理,处理时间为构建MDR3基因突变PNAC肝细胞模型脂肪酸诱导所需时间。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定4组肝细胞上清液中肝胆生化(ALT、AST、TBil、DBil、IBil、TBA)水平,采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)检测4组肝细胞编码MDR3、胆盐输出泵(BSEP)、多药耐药相关蛋白(MRP)2~4和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的三磷酸腺苷结合盒蛋白(ABCB4、ABCB11、ABCC2、ABCC3、ABCC4)和TNF基因mRNA的表达丰度。结果与空白对照组和MDR3基因野生型组比较,MDR3基因突变组在经1%脂肪乳诱导处理前和处理后16 h肝细胞上清液中肝胆生化指标(ALT、AST、TBil、DBil、IBil、TBA)水平比较差异无统计学意义,经1%脂肪乳诱导处理32 h和48 h MDR3基因突变组肝细胞上清液肝胆生化指标(ALT、AST、TBil、DBil、IBil、TBA)水平均明显升高(均P<0.05),确定构建MDR3基因突变PNAC肝细胞模型脂肪酸诱导所需的时间为32 h。与MDR3基因突变组比较,茵陈水提物干预组肝细胞在脂肪乳处理后32 h肝细胞上清液中肝胆生化指标(ALT、AST、TBil、DBil、TBA)水平均明显降低〔ALT(ng/L):148.3±2.3比164.9±7.0,AST(ng/L):2767.4±78.8比3239.4±107.1,TBi(lμmol/L):7.6±0.2比13.6±0.3,DBi(lμmol/L):1.8±0.1比5.7±0.2,TBA(μmol/L):3.4±0.2比6.7±0.1,均P<0.05〕;空白对照组、MDR3基因野生型组、MDR3基因突变组和茵陈水提物干预组肝细胞编码MDR3、MRP2、MRP3、MRP4的ABCB4、ABCC2、ABCC3、ABCC4基因mRNA表达丰度差异无统计学意义;TNF基因mRNA在MDR3基因突变组呈高表达(2-ΔΔCt:1.258±0.200比1.001±0.052),茵陈水提物干预组呈低表达(2-ΔΔCt:0.387±0.247比1.258±0.200),组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。与MDR3基因突变组比较,茵陈水提取物干预组肝细胞编码BSEP的ABCB11基因mRNA的表达丰度明显增高(2-ΔΔCt:2.955±0.479比1.333±0.529,P<0.05)。结论茵陈水提物对MDR3基因突变导致的PNAC有一定保护作用,可能与拮抗炎症反应,降低TNF基因的mRNA表达和改善编码BSEP的ABCB11基因的mRNA表达有关。

CDK4/6抑制剂在HR^(+)晚期乳腺癌治疗中的耐药机制及进展后治疗策略

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂联合内分泌治疗已成为激素受体阳性(HR^(+))、人类表皮生长因子受体-2阴性(HER2^(-))乳腺癌患者的晚期一线及二线标准治疗方案。尽管CDK4/6抑制剂可实现有效的疾病控制,但对于晚期乳腺癌患者最终仍会因耐药出现疾病进展。目前CDK4/6抑制剂相关耐药机制尚不完全清楚,同时治疗失败后的最佳治疗策略仍是一个亟待解决的问题。本文就CDK4/6抑制剂的潜在耐药机制和后续治疗策略的最新研究进展做一综述。

NDRG2调控IRE1α-XBP1介导内质网应激逆转ER+乳腺癌他莫昔芬耐药

他莫昔芬(tamoxifen,TAM)作为雌激素受体阳性(estrogen receptor,ER+)乳腺癌的一线化疗药物使大多数患者受益,但原发性和继发性耐药问题严重影响临床治疗效果。深入研究ER+乳腺癌TAM耐药机制,改善治疗效果是当前亟待解决的问题。抑癌因子NDRG2(N-myc downstream regulated gene 2,NDRG2)在肿瘤发生发展中发挥重要作用,但是否参与ER+乳腺癌TAM耐药尚不清楚。本研究旨在探明NDRG2在ER+乳腺癌TAM耐药中发挥的作用和机制。通过RT-PCR与免疫印迹分析对比TAM敏感型和耐药型ER+乳腺癌细胞发现,NDRG 2的mRNA转录水平和蛋白质翻译水平在TAM耐药细胞中表达显著下调,且与耐药能力负相关(P<0.001);CCK-8细胞毒性实验和软琼脂克隆形成实验证实,在耐药细胞中过表达NDRG2可显著降低TAM药物半抑制浓度IC 50和软琼脂克隆形成率(P<0.001),逆转耐药表型。分子机制上,X-box结合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)mRNA剪切实验与内质网相关降解(endoplasmic-reticulum associated degradation,ERAD)报告蛋白的结果显示,过表达NDRG2可增强耐药细胞中剪切型XBP1s mRNA转录与ERAD报告蛋白CD3ε-YFP表达(P<0.001),引发耐药细胞内质网强应激反应;免疫印迹检测结果显示,过表达NDRG2可显著提高耐药细胞中内质网应激感受器肌醇需要激酶1α(inositol requiring enzyme 1,IRE1α)的磷酸化水平及其下游因子,例如内质网EIP辅助因子(endoplasmic reticulum-localized DnaJ 4,ERdj4)、PKR蛋白激酶的细胞抑制剂(cellular Inhibitor of the PKR protein kinase,P58 IPK)、α甘露糖苷酶样应激蛋白(er degradation enhancingαmannosidase likeprotein,EDEM)和蛋白质二硫键异构酶家族A成员5(protein disulfide isomerase family a member 5,PDIA5)的表达水平(P<0.001)。小鼠异种移植瘤研究进一步证实,在耐药细胞中过表达NDRG2可增强TAM治疗效果,显著抑制耐药移植瘤生长(P<0.001)。以上研究结果表明,通过提高耐药细胞中NDRG2表达,增强TAM治疗引发的内质网强烈应激,可逆转ER+乳腺癌细胞耐药性,改善TAM治疗效果。研究结果为解决ER+乳腺癌TAM耐药问题提供了新的思路和有价值的潜在药物靶点。

FOXM1转录激活HJURP介导有氧糖酵解促进乳腺癌细胞的阿霉素耐药性

目的本研究旨在阐明乳腺癌中有氧糖酵解调控阿霉素耐药的作用机制。方法生信分析乳腺癌组织中霍利迪连接识别蛋白(HJURP)和叉头核蛋白1(FOXM1)的表达及其相关性,并分析HJURP的富集通路;qPCR检测HJURP和FOXM1在乳腺癌细胞中的表达;及在阿霉素耐药细胞中的表达。双荧光素酶实验和ChIP实验验证FOXM1与HJURP的结合关系;CCK-8检测细胞活力和IC 50值;Western blot检测糖酵解代谢途径相关的特定基因的表达;Seahorse XP96分析不同处理组的胞外酸化率(ECAR)和耗氧率(OCR),试剂盒检测各处理组细胞中丙酮酸、乳酸和ATP水平。结果HJURP在乳腺癌中高表达,富集在糖酵解通路上。细胞功能实验发现HJURP能够通过调节有氧糖酵解促进细胞阿霉素耐药性。此外FOXM1靶向结合HJURP,并在乳腺癌中高表达,与HJURP呈正相关。回复实验发现HJURP过表达能够逆转FOXM1敲低对乳腺癌细胞阿霉素耐药性的抑制作用。结论本研究结果证明转录因子FOXM1能够激活HJURP的转录调节有氧糖酵解促进乳腺癌细胞阿霉素耐药性。

急性白血病细胞的乳腺癌耐药蛋白基因表达与化疗耐药的关系

为了探讨急性白血病 (AL)患者乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)基因表达与化疗耐药及预后的关系 ,本研究应用半定量逆转录 -聚合酶链反应 (RT PCR)的方法 ,以 β2 微球蛋白 (β2 MG)作阳性对照 ,检测了 72例AL患者的白血病细胞及 15名正常对照者白细胞的BCRPmRNA的表达 ,将BCRP/ β2 MG≥ 0 .5定为BCRP基因表达阳性。结果显示 :初治组BCRP基因表达的阳性率为 37.6 % ,BCRP基因表达阳性与BCRP基因表达阴性患者的首次完全缓解 (CR1)率分别为 31.6 %和 79.3% (P =0 .0 0 1) ;临床耐药组 (NR组 )与化疗敏感组 (CR组 )BCRP基因的表达水平分别为 0 .96 2± 0 .4 2 6和 0 .315± 0 .2 96 (P =0 .0 0 0 1) ;复发 /难治组BCRP基因表达水平显著高于初治组 (P =0 0 0 2 5 ) ;正常对照组及长期生存组BCRP基因表达的水平较低 ;BCRP基因表达与FAB分型有关。结论 :BCRPmRNA过度表达可导致临床化疗耐药 ,是AL患者 (除M3 外 )预后的重要不利因素。

补骨脂素对乳腺癌多药耐药细胞株Bcl-2基因蛋白表达的影响

目的 :研究补骨脂素对乳腺癌多药耐药细胞株Bcl 2基因蛋白表达的影响。方法 :选用PBS缓冲液为空白对照组 ,观察Bcl 2在MCF 7/ADR耐药细胞中的表达 ;将无明显细胞毒作用范围内 ( 1～ 2 0 μmol/L补骨脂素按浓度梯度加入MCF 7/ADR耐药细胞中计算Bcl 2阳性指数。结果 :补骨脂素在非细胞毒性剂量下能使MCF 7/ADR细胞Bcl 2表达降低 ,呈剂量依赖性。结论 :补骨脂素能抑制MCF 7多药耐药细胞株Bcl

多种耐药基因蛋白在初治乳腺癌中的表达

目的:观察乳腺癌多种常见耐药相关基因蛋白的表达情况,探讨乳腺癌原发性耐药的状态及可能机制。方法:选取术前未行化疗及内分泌治疗的369例乳腺癌标本,采用免疫组化法检测LRP、GST、P190及P170的表达情况,观察上述指标之间以及与肿瘤大小、淋巴结转移的相关性。结果:这些基因蛋白表达的阳性率分别为:LRP57.99%,GST32.79%、P1905.96%和P17038.12%;多基因共表达率为40.10%;LRP与P170之间呈正相关(r=0.1702,P<0.001);4种耐药相关基因蛋白表达与肿瘤大小及淋巴结转移之间均无相关性(P>0.05)。结论:初治乳腺癌中存在多个耐药相关基因蛋白表达及共表达,可能反映了乳腺癌的原发性耐药状态及其复杂的机制。

Bcl-2与乳腺癌耐药蛋白基因在老年急性髓系白血病中表达的意义

目的探讨Bcl-2和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)基因在老年急性髓系白血病(AML)中的表达及其相关性。方法RT-PCR法检测20例老年AML患者及20例老年非恶性血液病对照组的骨髓白细胞BCRPmRNA,同时流式细胞仪(FCM)检测其骨髓单个核细胞(BMMNC)Bcl-2蛋白表达。结果AML组Bcl-2总阳性率较对照组显著增高,其中初治组阳性率与对照组无显著差异,而难治与复发组阳性率明显高于初治组和对照组(P<0.05);BCRP总阳性率明显高于对照组,其中初治组和难治与复发组阳性率均较对照组明显增高(P<0.05),而初治组和难治与复发组间无显著差异(P>0.05)。Bcl-2+组和BCRP+组完全缓解(CR)率明显低于Bcl-2-组和BCRP-组,早期复发率明显高于Bcl-2-组和BCRP-组(均P<0.05)。Bcl-2和BCRP基因在初治组和难治/复发组表达不相关(P>0.05)。结论Bcl-2和BCRP基因均与临床耐药密切相关,二者高表达均提示预后不良,但二者无相关性,联合检测Bcl-2和BCRP基因对评价AML预后有较大意义。

耐药蛋白P-gp、BCRP及LRP在乳腺癌原发灶和腋淋巴结转移灶中表达的比较

目的研究P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer drug resistance protein,BCRP)和肺耐药蛋白(pulmonary resistance protein,LRP)在乳腺癌原发灶和腋淋巴结转移灶中表达的差异。方法采用免疫组织化学染色法检测126例乳腺癌患者的原发灶和66例腋淋巴结转移灶中P-gp、BCRP、LRP的表达。结果 (1)P-gp、BCRP及LRP在乳腺癌原发灶中的阳性表达率分别为41.27%(52/126)、38.89%(49/126)、65.87%(83/126),在腋淋巴结转移灶中阳性表达率分别为59.09%(39/66)、63.64%(42/66)、60.61%(40/66)。P-gp、BCRP在乳腺癌淋巴结转移灶中的表达高于原发灶(P<0.05),LRP在原发灶和淋巴结转移灶之间的表达差异无统计学意义。(2)P-gp、BCRP在乳腺癌原发灶和腋淋巴结转移灶中表达差异没有统计学意义(P<0.01),Kappa值分别为0.276、0.356;LRP在原发灶和淋巴结转移灶中的表达差异没有统计学意义(P>0.05)。(3)乳腺癌原发灶中2个耐药蛋白共表达率为35.71%(45/126),3个耐药蛋白同时表达的阳性率为15.08%(19/126),有2个或3个耐药蛋白共表达率为50.79%(64/126),高于单独阳性表达率33.33%(42/126,P<0.05)。腋淋巴结转移灶中2个耐药蛋白共表达率为53.03%(35/66),高于单独阳性表达率(27.27%[18/66],P<0.05);3个耐药蛋白同时表达的阳性率为16.67%(11/66),有2个或3个耐药蛋白共表达率为69.70%(46/66),高于单独阳性表达率(P<0.01)。腋淋巴结转移灶中2个耐药蛋白共表达率及2个或3个耐药蛋白共表达率均高于乳腺癌原发灶中的表达(P<0.05)。(4)Kaplan-Meier生存分析结果表明,乳腺癌腋淋巴结转移灶中P-gp、BCRP及LRP阳性表达者5年总生存期较原发灶耐药蛋白阳性者低(P<0.05)。结论在乳腺癌原发灶和腋淋巴结转移灶中的P-gp、BCRP表达差异有统计学意义,LRP表达则没有明显差异;多个耐药蛋白共表达协同作用为耐药的主要特征,腋淋巴结转移灶中可能具有更强的耐药性。

乳腺癌耐药蛋白基因的转录调控机制

乳腺癌耐药蛋白(Breast cancer resistance protein,BCRP),又名ABCG2,是ATP结合盒(ATP-binding cas-sette,ABC)转运蛋白超家族成员之一,在肿瘤多药耐药中具有十分重要的作用。BCRP基因启动子区无TATA盒,含CAAT盒、AP1位点、AP2位点以及CpG岛下游的多个Sp-1位点。近年来的研究发现,转录因子孕激素受体(PR)、雌激素受体(ER)、核因子-κB(NF-κB)、缺氧诱导因子(HIF)、Nrf2、芳香烃受体(AhR)、过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)和KLF5等可与BCRP启动子或增强子区的特定反应元件结合进而激活BCRP的转录。促炎细胞因子、生长因子、同源盒基因MSX2、Sonic hedgehog信号通路、Notch信号通路和RAR/RXR信号通路等均参与了BCRP的转录调控。此外,启动子甲基化和组蛋白乙酰化在BCRP转录调控尤其是药物诱导BCRP表达中发挥重要作用。文章综述了这一研究领域的进展,着重讨论了转录因子及表观遗传学在BCRP转录调控中的作用。

成人急性淋巴细胞白血病中乳腺癌耐药蛋白基因表达及其临床意义

本研究探讨成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者乳腺癌耐药蛋白(BCRP)基因表达与临床耐药及预后的关系。应用半定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR),以β2微球蛋白(β2-MG)作内对照,检测了97例初治敏感及难治耐药的ALL患者BCRP基因的表达,并检测30例正常人BCRP基因表达水平,将BCRP/β2-MG≥0.48定为BCRP阳性。结果显示:初治敏感ALL患者BCRP基因表达阳性率为28.7%,难治耐药BCRP基因表达阳性率为51.2%。BCRP阴性和阳性患者的首次完全缓解(CR1)率分别为71.7%和29.7%(p<0.01)。BCRP基因表达水平在ALL的FAB亚型间L3型明显高于L1、L2型;在免疫分型中B细胞性ALL患者BCRP基因表达较T细胞性高,存在着明显的统计学差异(p<0.01),尤其以成熟B细胞性ALL最高。结论:ALL患者的BCRP基因高表达可以导致临床耐药,是ALL患者不利的预后因素。

基于生物信息学技术筛选并分析激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗耐药相关基因

目的应用生物信息学方法分析激素受体阳性乳腺癌基因芯片数据,筛选内分泌治疗(ET)耐药组与敏感组间差异表达基因(DEGs),探索内分泌治疗耐药可能相关的信号通路。方法在基因表达汇编(GEO)数据库选取GSE67916、GSE51390基因芯片数据,利用GEO2R分析芯片集ET耐药和敏感组间的DEGs,利用Venn diagram筛选两个芯片集中共同表达的DEGs。通过STRING数据库及Cytoscape 3.8.2软件构建DEGs对应蛋白间的互作网络(PPI),筛选出前20个关键蛋白,应用DAVID数据库对20个关键蛋白对应基因进行GO分析及KEGG分析。应用Kaplan-Meier plotter数据库对20个关键基因进行预后分析,选取本中心乳腺癌ET敏感和耐药患者的病理标本,采用免疫组织化学法(IHC)检查关键DEGs基因相应蛋白的表达,验证蛋白表达情况与ET耐药的关系。结果从两个芯片集中筛选出共同表达DEGs 184个,其中上调基因68个、下调基因116个。以构建PPI网络分析获得的关联性最强的前20个基因为本研究的主要对象。使用Kaplan-Meier Plotter在线数据库分析20个基因与激素受体阳性乳腺癌无复发生存(Recurrence-free survival,RFS)的关系,结果显示11个基因的表达与乳腺癌RFS相关(P均<0.05),分别是PTPN11、SDC1、CD24、ITPR1、GATA3、PLCG2、ESR1、PGR、ERBB4、TP53及FGFR2。本中心数据库中按1∶1随机选取ET耐药和敏感病例及对应病理标本(21对),IHC检测20个蛋白,结果显示,ERBB4、PTPN11、GATA3、TP53、PGR、PLCG2、SDC1等7个DRGs在激素受体阳性的乳腺癌组织中显著高表达。结论SDC1等7个免疫相关基因可能成为预测激素受体阳性乳腺癌患者发生内分泌治疗耐药的生物标志物,为临床诊疗提供新策略。

乳腺癌耐药蛋白(BCRP/ABCG2)的研究进展

肿瘤细胞的多药耐药严重影响肿瘤化疗的疗效,研究肿瘤细胞耐药相关蛋白的生理功能及其转运药物的机制,寻找高效的多药耐药蛋白抑制剂是提高肿瘤化疗效果的重要途径。乳腺癌耐药蛋白(BCRP/ABCG2)是一种介导乳腺癌细胞耐药的重要蛋白,在乳腺癌细胞多药耐药的形成中起关键作用。本文将就BCRP/ABCG2蛋白的结构特点、生理功能、在多药耐药中的作用及其抑制剂等方面的研究进展作一综述。

p53对乳腺癌耐药蛋白基因的转录调控

乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)是ATP结合盒转运蛋白超家族成员之一,其通过主动外排化疗药物如米托蒽醌、托泊替康和甲氨蝶呤,进而介导肿瘤化疗耐受.最近有研究发现,在野生型p53(wild type p53,wt-p53)低表达的乳腺癌细胞系MCF-7中,外源性wt-p53通过抑制核转录因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的活性进而抑制BCRP的表达,但其详细的分子机制有待进一步阐明.本研究选用p53缺失的骨肉瘤细胞系Saos-2,通过瞬时转染技术发现,wt-p53可以激活BCRP的表达,而突变型p53的激活作用消失;报告基因试验显示,wt-p53可以上调BCRP启动子活性;通过生物信息学软件MatInspector对BCRP启动子区进行预测,未发现p53结合元件;同时,通过转染IκB抑制Saos-2细胞中NF-κB的活性后发现,Saos-2细胞中NF-κB活性越低,p53对BCRP启动子的激活作用越弱甚至完全消失.上述结果提示,p53对Saos-2细胞中BCRP的激活作用是NF-κB依赖性的.

多种耐药基因蛋白在乳腺癌和三阴乳腺癌中表达差别的研究

目的比较分析多种耐药相关基因蛋白在乳腺癌和三阴乳腺癌表达差别,进一步了解三阴乳腺癌的耐药特性,为临床治疗三阴乳腺癌选择化疗方案提供依据。方法选取术前未行化疗及内分泌治疗的的62例乳腺癌标本,其中三阴乳腺癌病例20例。采用免疫组化方法检测LRP、p170、谷胱甘肽S转移酶(GSTπ)、TopoⅡa在乳腺癌、三阴乳腺癌、非三阴乳腺癌中表达差别。结果 p170、LRP、GSTπ、TopoⅡa四种耐药基因相关蛋白在所有乳腺癌病例中阳性表达率分别为41.94%,59.68%,56.45%,62.90%,p170、LRP、GSTπ、TopoⅡa在非三阴组与三阴组阳性表达率分别为和40.48%,59.52%,47.62%,57.14%和45.00%,60.00%,75.00%,75.00%,其中GSTπ在2组中的表达差异有统计意义(P<0.05)。2组乳腺癌中多基因共表达率分别为40.00%、11.90%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论初治乳腺癌中存在多个耐药基因蛋白表达及共表达,三阴乳腺癌比非三阴乳腺癌化疗耐药性强,化疗效果不如非三阴组敏感。GSTπ表达强于非三阴组,提示三阴乳腺癌预后较差,化疗不敏感。

ATRA耐药基因HA117相关蛋白在肺癌和乳腺癌组织中的表达特点及临床意义

目的探讨全反式维甲酸(ATRA)耐药基因HA117相关蛋白在肺癌和乳腺癌组织中的表达特点及临床意义。方法随机选择23例肺癌组织和21例乳腺癌组织作为实验组,9例非癌肺组织和11例非癌乳腺组织作为对照组,应用免疫组化S-P法检测HA117相关蛋白在上述组织切片中的表达,并结合其临床资料进行回顾性分析。结果 HA117相关蛋白在肺癌组织、乳腺癌组织、非癌肺组织及非癌乳腺组织中的阳性表达率分别为60.9%(14/23)、57.1%(12/21)、11.1%(1/9)及0.0%(0/11)。HA117相关蛋白在肺癌和乳腺癌组织中的阳性表达明显高于非癌组织(P<0.05)。HA117相关蛋白的表达水平与肺癌及乳腺癌患者的年龄、肿瘤分级、病理分型、淋巴结转移及有无术前化疗方面无明显相关性(P>0.05)。结论 HA117相关蛋白在肺癌和乳腺癌的高表达提示二者对ATRA具有较强的耐药性。

初发急性白血病患者骨髓乳腺癌耐药蛋白基因表达及其与预后关系的研究

目的研究初发急性白血病患者骨髓乳腺癌耐药蛋白(BCRP)基因表达及其与预后关系的相关性。方法选取2014年1月-2014年12月入住该院血液内科的急性白血病患者67例,同时选择50例健康志愿者作为对照组。通过实时荧光定量PCR检测骨髓BCRP基因表达,并分析比较骨髓BCRP基因表达和临床预后的关系。结果急性白血病患者骨髓BCRP基因表达高于对照组(P<0.01),按照BCRP均值(3.0)将患者分为BCRP高表达组和BCRP低表达组。BCRP高表达组患者初始WBC计数较BCRP低表达组高(P<0.01),且两组生存分析比较差异有统计学意义(Log-rank=21.78,P<0.05)。结论急性白血病患者骨髓BCRP基因表达高于健康志愿者,且BCRP高表达患者的预后更差。

乳腺癌雌孕激素受体与C—erbB—2基因、多药耐药基因MDR1（P—gp）蛋白表达及相关分析研究

目的观察乳腺癌组织中雌孕激素受体(ER、PR)与C-erbB-2基因、多药耐药基因MDR1(P-gp)的蛋白表达并探讨其相互关系.方法 用免疫组织化学法(EnVision法)对109例术前未行化疗的乳腺癌手术切除标本福尔马林固定、石蜡包埋组织进行ER、PR、C-erbB-2、MDR1(P-gp)检测,结果作统计学分析.结果 ①ER、PR阳性表达率分别为55.0%和43.1%;②C-erbB-2、MDR1(P-gp)的阳性表达率各为54.1%和15.6%,乳腺导管内癌患者的C-erbB-2阳性表达高于浸润性导管癌的患者(P<0.05);③ER、PR均阳性患者的C-erbB-2阳性表达明显低于ER、PR均阴性患者(P<0.05),ER阳性组的C-erbB-2阳性表达明显低于ER阴性组(P<0.05).结论 ER、PR与C-erbB-2基因在乳腺癌中有一定的内在联系,C-erbB-2表达与ER表达呈负相关;多药耐药基因MDR1(P-gp)的表达与ER、PR无关.

绵萆薢水提物及其主要成分薯蓣皂苷对肾小管上皮细胞膜乳腺癌耐药蛋白Bcrp的调控

目的探讨绵萆薢水提物及其主要成分薯蓣皂苷对分布于大鼠肾小管上皮细胞膜的乳腺癌耐药蛋白(Bcrp/Abcg2)的调控。方法雄性Wistar大鼠随机分为正常组、模型对照组、模型组、别嘌醇组(2.5 mg/kg)、绵萆薢水提物和薯蓣皂苷高、中、低剂量(638.43、319.22、159.61 mg/(kg·d))组(n=8)。用氧嗪酸钾联合乙胺丁醇制备高尿酸血症大鼠模型,从造模第1天起连续灌胃给予生理盐水和不同剂量的绵萆薢水提物或薯蓣皂苷,1次/天,至给药第10天,采用HPLC测定血尿酸及尿酸排泄量,并通过Western Blot检测Bcrp蛋白表达水平,采用离体肾灌流实验,考察Bcrp抑制剂新生霉素对大鼠累积尿酸排泄量的影响。结果模型组大鼠血尿酸水平显著升高,尿尿酸排泄减少,其肾脏组织中Bcrp的蛋白表达水平均显著降低,高剂量绵萆薢水提物及薯蓣皂苷可显著降低高尿酸血症大鼠的血清尿酸水平,增加尿尿酸排泄量,并增加肾脏组织中Bcrp蛋白表达水平。此外,抑制Bcrp可显著降低尿尿酸排泄量。结论绵萆薢水提物及高剂量薯蓣皂苷可增加Bcrp的表达,这可能是其抗高尿酸血症的一个重要机制。