含吡唑酮基团的喹唑啉衍生物的合成及其作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂

双靶标酪氨酸激酶抑制剂在克服药物抗性和减少药物毒副作用方面具有重要作用,本文设计并合成了含有吡唑酮基团的喹唑啉衍生物作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂。目标化合物由喹唑啉中间体和吡唑酮中间体通过亲核取代反应合成。喹唑啉中间体以2,3,4-三羟基苯甲酸为原料,通过酯化、硝化、还原、氯化和环化等反应合成;吡唑酮中间体以4-取代苯基肼盐酸盐为原料,通过甲基化和氧化等反应合成。目标化合物通过^(1)H NMR、^(13)C NMR和HR-MS进行结构鉴定。分别采用ADP-Glo激酶活性检测方法和CCK-8法测定了目标化合物对EGFR和VEGFR-2的抑制活性以及对Hela细胞、A549细胞、HUVEC细胞的抗增殖活性,其对EGFR和VEGFR-2抑制活性IC_(50)值为10~899 nM,15~712 nM;对部分在分子水平测定表现出较高活性的化合物进行了抗增殖活性测定,所选定的化合物对人肺癌A549细胞的半抑制浓度IC_(50)值为10~267 nM,对人脐静脉内皮细胞HUVEC的半抑制浓度IC_(50)值为11~433 nM,对人宫颈癌细胞Hela细胞几乎没有表现出抑制活性。对在细胞和分子水平测试均表现出良好活性的化合物5l通过分子对接研究发现其能够很好地结合在EGFR激酶和VEGFR-2激酶的活性口袋中。本研究为发现EGFR和VEGFR-2双靶标小分子酪氨酸激酶抑制剂奠定了良好的基础。

二代酪氨酸激酶抑制剂一线二线治疗慢性髓细胞白血病的临床研究

目的:探讨二代络氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓细胞白血病(CML)的临床疗效。方法:选择2013年1月至2016年12月收治的64例CML患者为研究对象,均接受二代络氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗,其中尼洛替尼用药41例,达沙替尼用药23例;二代TKI中一线用药13例,二线用药51例,随访6~54个月,中位随访18个月;观察整体完全血液学缓解(CHR)率、CCyR率、主要细胞遗传学缓解(MCyR)率、MMR率及随访总生存率(OS)、无事件生存率(EFS);同时比较一线、二线治疗反应及药物不良反应情况。结果:随访截止时继续二代TKI治疗43例,死亡14例,停药2例,失访2例,更改用药方案3例;整体治疗反应:CHR率98.44%,MCyR率64.06%,CCyR率59.37%,MMR率43.75%;整体生存情况:患者OS、EFS均随病程延长而下降。一线治疗CCyR率、MCyR率、MMR率均明显高于二线治疗(P<0.05);尼洛替尼、达沙替尼用药不良反应发生率比较无显著差异(P>0.05)。结论:尼洛替尼、达沙替尼二代TKI治疗慢性髓细胞白血病疗效明确,预后良好,安全性较好;二代TKI一线治疗CML相比二线治疗效果更显著。

第二代酪氨酸激酶抑制剂治疗伊马替尼失败的慢性髓性白血病

20世纪80～90年代,慢性髓性白血病（CML）的首选治疗包括异基因造血干细胞移植（适于年轻、有HLA配型相合供者的患者）和干扰素±阿糖胞苷。2000年后,以伊马替尼为代表的第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为CML的治疗带来了突破性进展。

EGFR和ErbB2双重酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼二甲苯磺酸酯的研究进展

拉帕替尼是一种人源2型表皮生长因子受体(HER2)和表皮生长因子受体(EGFR)双重酪氨酸激酶抑制剂,与卡培他滨联用治疗女性HER2阳性的乳腺癌。我们利用MEDLINE进行关键词为拉帕替尼的文献检索,对其药理作用、药动学、临床疗效及安全性,药物相互作用等进行综述。

二代酪氨酸激酶抑制剂治疗老年慢性粒细胞性白血病的临床效果

目的分析二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI-Ⅱ)治疗老年慢性粒细胞性白血病(CML)的临床效果,为临床医师选择合理用药方案提供参考。方法50例老年CML患者为研究对象,依据随机数字表法分为观察组和对照组,每组25例。对照组患者接受一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI-Ⅰ)——伊马替尼治疗,观察组采用TKI-Ⅱ——尼洛替尼治疗。对比两组患者的免疫功能指标、临床疗效指标及不良反应发生率。结果治疗后,观察组患者的CD3^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)、NK细胞水平分别为(68.10±2.66)%、(1.55±0.13)、(40.11±4.60)%,均高于对照组的(58.97±2.64)%、(1.23±0.15)、(35.45±4.66)%,差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组患者的完全血液学缓解(CHR)、主要细胞遗传学缓解(MCyR)、完全细胞遗传学缓解(CCyR)、主要分子生物学缓解(MMR)率分别为92.0%、92.0%、88.0%、44.0%,均高于对照组的68.0%、48.0%、52.0%、16.0%,差异具有统计学意义(P<0.05)。两组患者的Ⅰ~Ⅱ级、Ⅲ~Ⅳ级不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论TKI-Ⅱ治疗老年CML的临床效果显著,不仅能增强机体的免疫功能,还能改善临床指标,且不会增加不良反应,安全性较高,值得推广。

BCR-ABL络氨酸激酶抑制剂类药物的研究进展

BCR-ABL络氨酸激酶与慢性粒细胞白血病(CML)的发生密切相关,以其为靶点的激酶抑制剂成为近年来抗CML药物的研发热点。与传统药物相比,此类药物具有选择性高、副作用少的特点,部分已经成为治疗慢性粒细胞白血病的一线用药。文章从作用机制、临床适用范围和国内外上市开发状况等方面,对BCR-ABL络氨酸激酶抑制剂类药物的研究进展进行了综述。

诺华公司第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼在欧盟获得批准

11月28日，诺华公司宣布，该公司肿瘤靶向治疗药物尼洛替尼（nilotinib，Tasigna）用于慢性粒细胞白血病获得欧盟批准。本品是伊马替尼的同系列产品，后者作为慢性粒细胞白血病的市场领导产品，是诺华公司第二大畅销药，2006年年销售额为26亿美元。上述决定适用于欧盟27个成员国，加上挪威和爱尔兰。本品已在美国和瑞士获准上市，在日本则处于审批中。诺华预计本品加上伊马替尼的年销售额最终将超过35亿美元。值得注意的是本品的开发速度非常快，在伊马替尼上市后1年也就是2002年8月，它才刚被合成出来。本品对约半数伊马替尼耐药的患者有效。

晚期非小细胞肺癌患者纤维蛋白原、D二聚体与表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂疗效的关系

目的探讨晚期非小细胞肺癌患者纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)与表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)疗效的关系。方法回顾性分析44例EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者的临床资料,评估FIB、D-D与疗效的关系;绘制受试者工作特征(ROC)曲线,计算二者预测TKI耐药的曲线下面积(AUC)、灵敏度、特异度。结果FIB≤498 mg/dl组、D-D≤0.55μg/ml组患者中位无进展生存时间(PFS)分别长于FIB﹥498 mg/dl组、D-D﹥0.55μg/ml组患者,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。D-D水平与TKI耐药的一致性较高,能较好地预测TKI耐药的发生,AUC=0.83,P﹤0.01,灵敏度为87.1%,特异度为76.9%,诊断符合率为84.1%,约登指数为0.64。结论FIB、D-D对肺癌靶向治疗有较好的预测作用。

VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂的三维定量构效关系研究

运用比较分子力场分析对28个氨基吡唑并吡啶二芳基脲类VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂进行了三维定量构效关系研究。所得CoMFA模型交叉验证系数q2=0.681,回归系数r2=0.958,统计方差比F=64.964,影响药效的立体场和静电场的贡献分别为65.7%和34.3%。CoMFA模型的三维等值图为化合物的结构改造提供了参考。

硒代胱氨酸逆转非小细胞肺癌TKI靶向药物耐药体外抗肿瘤的作用机制

目的 研究硒代胱氨酸逆转非小细胞肺癌(NSCLC)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向药物耐药体外抗肿瘤的作用机制。方法 通过对NSCLC NCI-H1975细胞分组运用不同的药物进行培养,噻唑蓝(MTT)法检测SeC对NSCLC细胞增殖影响;SeC对NSCLC细胞耐药影响进行检测;并通过流式细胞仪检测SeC对NSCLC细胞凋亡的影响;Western印迹检测相关信号通路蛋白的水平。结果 与SeC 0μmol/L组相比,培养各时间段时SeC 0、5、10、15、20、25μmol/L组的NSCLC细胞的增殖抑制率呈现明显的上调(P<0.05),SeC剂量越大、培养的时长越久该差异性越显著;细胞耐药逆转倍数:预处理+SeC+GEFITINIB组>SeC+GEFITINIB组>预处理+GEFITINIB组,差异具有显著性(P<0.05);与SeC组比较,GEFITINIB组及SeC+GEFITINIB联用组培养的NSCLC细胞的凋亡率均显著上升(P<0.05);与GEFITINIB组比较,SeC+GEFITINIB联用组培养的NSCLC细胞的凋亡率显著上升(P<0.05);SeC组、GEFITINIB组及SeC+GEFITINIB联用组细胞中的单体三磷酸鸟苷结合蛋白(p-Ras)、磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK)及p-磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、p-蛋白激酶B(Akt)均较对照组表达显著下降(P<0.05);SeC+GEFITINIB联用组培养的NSCLC细胞中的p-Ras、p-ERK以及p-PI3K、p-Akt较GEFITINIB组表达显著下降(P<0.05)。结论 硒代胱氨酸能够一定程度上逆转NSCLC TKI靶向耐药性,其在体外抗肿瘤的机制涉及到抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡及抑制p-Ras、p-ERK、p-PI3K、p-Akt蛋白的胞内水平有关。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌治疗的研究进展及展望

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变是我国晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)最常见的驱动基因,EGFR络氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)已经成为其最主要的和首选的治疗方式。EGFR敏感突变主要包括19号外显子缺失(19Del)突变和21号外显子L858R突变,约占EGFR突变的90%,而19Del亚型对EGFR-TKI更加敏感和有效。对于EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者选择任何一种在我国已经获得一线适应症的EGFR-TKI作为一线治疗都是规范的和合理的,其中奥希替尼是较优的选择。奥希替尼在早中期NSCLC术后的辅助治疗已经获得突破性进展,大大降低了疾病复发或死亡风险。未来在EGFR通路的研究重点将聚焦于克服EGFR-TKI耐药性,EGFR罕见突变抑制剂的研发和新辅助靶向治疗等。

奥希替尼对比一二代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌脑转移中的治疗优势

目的 探讨奥希替尼对比一二代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)在非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移中的治疗优势。方法 采取回顾性数据分析方法,收集2019年1月至2022年2月江门市中心医院服用吉非替尼、阿法替尼、厄洛替尼、奥希替尼患者临床数据信息。比较未发生脑转移使用一二代EGFR-TKIs及奥希替尼患者初治到出现脑转移的时长;比较发生脑转移使用一二代EGFR-TKIs及奥希替尼患者脑内转移病灶总直径、疾病控制率(DCR)、中位无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)。结果 未发生脑转移使用奥希替尼患者组出现脑转移时长显著短于使用一二代EGFR-TKIs患者组,差异有统计学意义(P<0.05);发生脑转移使用奥希替尼患者组患者脑内转移病灶总直径显著小于使用一二代EGFR-TKIs组,DCR、中位PFS、ORR显著高于使用一二代EGFR-TKIs组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 奥希替尼可减缓NSCLC患者脑转移速度,同时有效减缓NSCLC脑转移患者肿块生长速度,有效提高生命质量及生存期。

二代酪氨酸激酶抑制剂治疗老年慢性粒细胞性白血病的临床效果

总结分析,老年慢性粒细胞性白血病患者,在使用二代酪氨酸激酶抑制剂治疗后,对其临床临床体征产生影响。方法 随机遴选在本院接受治疗的老年慢性粒细胞白血病患者样本(患者的收治时间为2017年到2022年之间),并以简单随机法,从中抽选出20例,让20例患者抽签,抽到单数为对照组,抽到双数则为观察组,每组10例。对照组老年慢性粒细胞性白血病患者,服用一代药物——伊马替尼治疗,而观察组则服用达沙替尼治疗(二代酪氨酸激酶抑制剂)。对比两组老年慢性粒细胞白血病患者治疗前后免疫功能指标以及治疗后不良反应发生率。结果 治疗前两组患者的CD3+、CD4+/CD8+、NK细胞水平对比无显著的差异性:P>0.05;治疗后观察组老年慢性粒细胞白血病患者的各项免疫功能指标均高于对照组(P<0.05);另外观察组患者治疗后的不良反应发生率明显低于对照组,但是组间差异性较小,不具有统计学意义P>0.05。结论 对老年慢性粒细胞白血病患者而言,采取二代酪氨酸基酶抑制剂进行治疗,不仅能够显著提升免疫功能,而且不良反应较少安全性高,值得推荐。

二代TKI治疗慢性粒细胞白血病的预后影响因素研究

目的研究二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗慢性粒细胞白血病的预后影响因素。方法回顾性分析2016年9月—2019年9月我院收治的45例慢性粒细胞白血病患者的临床资料,根据2年随访后的生存情况分为生存组(n=34)和死亡组(n=11),所有患者均因伊马替尼耐药或不耐受而采取二代TKI治疗。比较不同分期患者TKI的治疗效果[完全血液学反应(CHR)、完全细胞遗传学反应(CCyR)、主要分子生物学反应(MMR)]及生存情况,分析患者治疗过程中出现克隆演变的类型,比较两组患者临床相关特征,将有差异的信息纳入COX回归分析模型,进行量化赋值,明确引起患者死亡的危险因素。结果慢性期患者CHR、CCyR、MMR的发生率均显著高于进展期患者(P<0.05),慢性期患者2年生存率(91.67%)明显高于进展期患者(57.14%)(P<0.05)。细胞遗传学检验显示,染色体克隆演变发生率为35.56%,染色体克隆演变类型主要以+8为主、-7/7q-次之,发生率分别占染色体克隆演变发生总数的20.00%和6.67%,均为单体克隆演变。死亡组年龄≥60岁、二代TKI治疗时慢性粒细胞白血病处于进展期、乳酸脱氢酶(LDH)≥1000 U·L^(-1)、染色体克隆演变患者的比例均显著高于生存组,差异有统计学意义(P<0.05)。年龄≥60岁、二代TKI治疗时慢性粒细胞白血病进展期、LDH≥1000 U·L^(-1)、染色体克隆演变是引起慢性粒细胞白血病患者二代TKI治疗后死亡的危险因素。结论慢性粒细胞白血病患者在使用二代TKI治疗时染色体克隆演变类型主要以+8为主,可能缩短患者生存期,年龄、二代TKI治疗时进展期、LDH水平等因素均可能影响患者的死亡率。

二代酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓细胞白血病临床疗效分析

目的回顾性分析二代酪氨酸激酶抑制剂(second-generation TKI)治疗慢性髓细胞白血病(CML)的临床疗效。方法对近十年来在我院门诊接受二代酪氨酸激酶抑制剂治疗的97例CML患者的临床资料及随访结果进行回顾性分析。其中61例患者为慢性期,26例为加速期,10例为急变期。74例患者于伊马替尼(IM)耐药或不耐受后接受二代TKI治疗,其中57例患者接受尼洛替尼(NIL)治疗,17例患者接受达沙替尼(DAS)治疗;20例患者诊断后即接受二代TKI治疗,其中19例患者接受NIL治疗,1例患者接受DAS治疗;还有3例患者接受二代TKI合并造血干细胞移植(HSCT)及化疗等治疗。治疗期间定期监测患者血液学、细胞遗传学及分子生物学反应,评价治疗反应及疗效,采用Kaplan-Meier曲线进行生存分析。结果随访结束时总完全血液学缓解(CHR)率、主要细胞遗传学缓解(MCyR)率、完全细胞遗传学缓解(CCyR)率和主要分子生物学缓解(MMR)率分别为97.9%、63.9%、60.0%、44.3%,其中除CHR率外,MCyR、CCyR、MMR率慢性期患者均优于进展期(加速期+急变期)患者,差异有统计学意义(P<0.05)。患者的1年、2年、3年和5年总生存(OS)率分别为(90.6±3.0)%、(80.1±4.5)%、(77.5±5.0)%和(64.6±9.3)%;1年、2年、3年和5年无事件生存(EFS)率分别为(81.1±4.0)%、(64.4±5.3)%、(56.4±6.0)%和(46.2±8.2)%;1年、2年、3年和5年无进展生存(PFS)率分别为(87.4±3.4)%、(73.2±4.9)%、(68.9±5.5)%和(57.4±8.7)%,其中慢性期患者总OS、EFS和PFS率均优于进展期患者,差异有统计学意义(P<0.05)。二代TKI一线治疗获得CHR、MCyR、CCyR、MMR率分别是100%、95%、95%、70%,二线治疗获得的则分别是97.3%、56.8%、48.6%、36.5%,其中除CHR率外,MCyR、CCyR、MMR率一线治疗均优于二线治疗,差异有统计学意义(P<0.05)。结论二代TKI治疗CML疗效及预后较好,且一线较二线治疗、慢性期较进展期更能使患者明显获益。

第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌耐药机制的研究进展

奥希替尼是一种不可逆第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),对EGFR敏感突变和T790M突变具有高度选择性.尽管第三代EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者取得了良好疗效,但耐药的发生不可避免.耐药机制影响了后续治疗方案的制定,精准靶向耐药机制,实施个体化治疗方案更有助于患者临床获益.第三代EGFR-TKI获得性耐药机制主要包括EGFR依赖的耐药机制、旁路替代途径激活及表型转化.部分耐药机制已有较为明确的治疗方式,但更多耐药机制的克服策略尚在探索之中.文章旨在综述第三代EGFR-TKI治疗NSCLC后的获得性耐药机制及克服策略,发现潜在临床靶点.

二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在肺癌中的应用

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的发现和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitors,EGFR TKIs)在敏感突变阳性肺癌患者中的应用,是肺癌治疗史上里程碑式的进展。与标准化疗相比,EGFR TKIs显著地延长了这类患者的无进展生存期,但所有患者都不可避免地会对EGFR TKIs产生耐药。为了克服耐药问题,应运而生的新型EGFR TKIs在作用靶点、结合方式以及临床疗效上均有一定程度的创新和突破,因而被称为"二代EGFR TKIs"。本文就二代EGFR TKIs在肺癌中的研究进展加以综述。

第二代酪氨酸激酶抑制剂,慢性髓性白血病的一线选择？

15年前,第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼的问世,使慢性髓性白血病（CML）患者通过减少疾病进展显著延长了生存期,对于绝大多数患者而言,CML已不再是威胁生命的不治之症.IRIS研究显示,初发CML慢性期（CP）患者接受伊马替尼治疗,8年无事件生存（EFS）、无疾病进展生存（PFS）和总生存（OS）率分别为81%、92%和85%[1].

二代酪氨酸激酶抑制剂联合异基因造血干细胞移植治疗Ph染色体阳性白血病

目的探讨二代酪氨酸激酶抑制剂（TK-Ⅱ）联合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗高危Ph染色体阳性（Ph＋）白血病的疗效及安全性。方法对17例行allo-HSCT的高危Ph＋白血病患者进行回顾性分析，其中慢性髓性白血病（cML）8例（加速期1例、急变期7例），Ph＋急性淋巴细胞白血病（Ph＋ALL）9例。在allo-HSCT前后给予尼洛替尼或达沙替尼治疗，观察疗效及不良反应。结果所有患者均成功植人，粒系重建的中位时间为12（10～14）d，巨核系重建的中位时间为15（11～23）d。7例患者发生急性移植物抗宿主病（GvHD），其中I～Ⅱ度6例，Ⅲ度1例；6例发生慢性GVHD，均为局限型；无致死性GVHD发生。17例患者中位随访时间为17（3～60）个月，11例无病生存，6例复发，其中5例死亡。结论TK-Ⅱ联合allo-HSCT可有效提高高危Ph＋白血病患者的缓解率，减少allo-HSCT后复发，从而有助于提高高危Ph’白血病的治疗成功率。

二代酪氨酸激酶抑制剂的一线治疗进展及选择策略

慢性粒细胞白血病（CML）是一种累及多能造血干细胞的获得性疾病，而伊马替尼的问世给CML的治疗带来了革命性的改变。近些年来，伊马替尼耐药和不耐受的问题已经凸显出来，而二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对这部分患者的治疗效果显著，并有逐渐取代伊马替尼成为一线治疗的趋势，国际上已经进行了一系列的临床试验来评价其作为一线治疗的效果。