4,4-二甲基异噁唑-3-酮的合成研究

为了提高4,4-二甲基异噁唑-3-酮的产率,节约实验成本,在前人所研究的基础上,探讨其更为优质的实验合成方法。以氯代特戊酰氯和盐酸羟胺为起始原料,水为溶剂,NaOH为缚酸剂,经过肟化、环合反应生成4,4-二甲基异噁唑-3-酮,采用正交实验法对反应物投料比、反应时间、缚酸剂浓度、反应温度等各方面合成条件进行优化。结果表明,肟化反应在0~15℃的温度下进行,可抑制盐酸羟胺与氯代特戊酰氯的分解,反应投料比为1∶1.3,氢氧化钠质量分数为30%,反应时间为3 h,成环反应进行18~20 h,收率为64.84%。

Fe-MOF催化二噁唑酮的C-N偶联

为了实现有机分子中氮的引入,以Fe基金属框架材料(MIL-101(Fe))作为非均相光催化剂,二噁唑酮为氮宾前驱体,光催化二噁唑酮与1,3-二羰基化合物的C-N偶联。以粉末X射线衍射仪验证其催化过程中的结构稳定性,以核磁产率验证其催化性能稳定性。结果表明不需要对任何底物进行预官能化,直接从C-H键形成C-N键,合成了一系列C-N偶联产物,此方法为构筑生物活性分子、药物全合成中N元素的引入提供了一种新思路,对于药物中间体的合成具有重要的应用价值。

碘化亚铜催化5-乙炔基噁唑-2,4二酮与苯甲酰乙腈的脱羧[3+2]环加成反应

2,3-二氢呋喃类化合物是一类重要的杂环化合物,广泛存在于天然产物中,同时也是合成手性四氢呋喃化合物的重要前体,发展新颖简单的方法来合成这一类化合物具有重要意义。以5-乙炔基噁唑-2,4二酮和芳基甲酰乙腈为原料,在金属碘化亚铜的催化下发生脱羧[3+2]环加成反应,合成了13个结构新颖的二氢呋喃类化合物3a~3m,收率82%~99%,并对这些化合物进行了^(1)H NMR、^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

(R)-(+)-5-甲基-5-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-2,4-噁唑烷二酮的合成及其绝对构型的确定

以(S)-(-)-1-苯乙胺为拆分剂对外消旋的α-羟基酸进行拆分,得到手性α-羟基酯4,再与尿素合环、脱甲基保护,得到关键的手性中间体(R)-(+)-5-甲基-5-(4-羟基苄基)-2,4-噁唑烷二酮(6).将化合物6与甲磺酸酯(8)缩合即得具有全新化学结构的标题化合物9(ee值100%),其结构经1HNMR和HRMS确证.根据拆分盐3的单晶X射线衍射分析结果及由α-羟基酯4与尿素合环生成噁唑烷二酮的反应机理,确定标题化合物9的绝对构型为R.

4,4-二甲基异噁唑烷-3-酮的合成工艺研究

以3 氯 N 羟基 2,2 二甲基丙酰胺为原料,在碱性条件下闭环得到4,4 二甲基异口恶唑烷 3 酮,收率达90%以上.分离出2种同分异构体,确定其比例,并对反应进行工艺条件的优化:氢氧化钠的质量分数为30%,pH值固定为9.0～10.0,反应温度为50℃,对产品结构进行1H NMR,IR,MS测定.

(S)-(-)-5-对苄氧基苄基-2,4-噁唑烷二酮的合成

L-酪氨酸经O-苄基化和重氮化反应得到关键中间体——手性3-(对苄氧基苯基)-α-羟基丙酸(4);4经酯化、氨化和环化反应合成了(S)-(-)-5-对苄氧基苄基-2,4-噁唑烷二酮,总收率10%,95.4%e.e.,其结构经1H NMR和HR-MS表征。

HPLC法分析4,4-二甲基-3-异噁唑酮

采用反相高效液相色谱法 ,在流动相 :甲醇 +水 =60 +40 (V/V) ,UV - 2 2 3nm条件下 ,用外标法测定 4 ,4 二甲基 3 异口恶唑酮的含量。该法测定的标准偏差为 0 0 5,变异系数为 0 38% ,回收率为 99 2 4 %～ 10 0 .2 8%。

N-芳基噁唑烷二酮衍生物的合成

通过芳基异氰酸酯与2-羟基-3-甲基-3-丁烯酸乙酯的加成环化反应，合成了8噁个取代芳基唑烷二酮衍生物，收率41%-72%。其结构经表征确认正确。

新噁唑烷二酮衍生物的合成与除草活性研究

具有高度除草活性和卓越作物选择性的各种环状亚胺型化合物已合成问世,其中有些已在日本和其他国家作为除草剂实际使用。这些除草剂的生化作用方式是抑制植物叶绿素生物合成中的原卟啉原-Ⅸ氧化酶(Protox)。 日本科研药品公司和相模化学研究中心在研究(口恶)唑烷二酮杀菌剂,诸如乙烯菌核利的结构改造合成过程中,通过原型先导化合物(15),发现(口恶)唑烷环5-位带有异亚丙基基团的3-(4氯代苯基)-1,3(口恶)唑烷-2,4-二酮衍生物(3),其对几种低地杂草显示良好的除草活性(图1)。

4,4-二甲基噁唑烷-2-硫酮的合成

开发了4,4-二甲基噁唑烷-2-硫酮的新工艺:将2-氨基-2-甲基丙醇与二硫化碳加成的中间体溶于水,合成在水相中环合,可避免因二硫化碳的挥发而导致的吸入中毒,以及因过量的二硫化碳引起的杂质增加。通过在水中冷却结晶直接得到高纯度产品(99.3%),收率从40%提高到68%。

4，4-二甲基异恶唑-3-酮的合成

4，4-二甲基异恶唑-3-酮是一类重要的医药、农药及化工中间体，也是合成高效、低毒、选择性好的大豆田间除草剂异恶草酮的中间体。

3-(2-氟-4-氯-5-甲氧羰基乙巯基苯基)-5-异丙叉基恶唑烷-2,4-二酮的合成

通过2-氟-4-氯-5甲氧羰基乙巯基苯基异氰酸酯与2-羟基-3-甲基-3-丁烯酸乙酯发生 加成、闭环反应制得除草剂3-(2-氟-4-氯-5-甲氧羰基乙巯基苯基)-5-异丙叉基恶唑烷-2,4-二酮,优 化反应条件为n(异氰酸酯):n(2-羟基-3-甲基-3-丁烯酸乙酯)=1:1.25～1:1.30。

新型4,4-二甲基异噁唑-3-酮衍生物的合成及生物活性研究

以Baylis-Hillman加成物为起始原料,设计并合成了5个结构新颖的4,4-二甲基异唑-3-酮衍生物。所合成的化合物经IR、1HNMR和元素分析确证。生物活性测试结果表明,所合成的目标产物在2000gai/ha的剂量下均具有较好的除草活性。中间体1-(2,4-二氯苯基)-2-溴甲基丙烯酸乙酯具有杀虫活性,在600gai/ha的剂量下对朱砂叶螨防效为100%。

二噁唑酮参与的环化反应研究进展

氨化反应在合成化学领域占据着重要地位。二噁唑酮是一种新型酰基氮烯转移试剂,广泛应用于多种类型的氨化反应中。在温和条件下,过渡金属或非金属即可活化二噁唑酮,释放出二氧化碳并生成酰基氮烯中间体,进而参与到氨化-环化反应中。该策略为构建噁唑、喹唑啉和喹诺酮等杂环化合物提供了新的思路。近年来,二噁唑酮参与的环化反应受到越来越多研究者的关注,并且取得了重要进展。本文从不同的催化体系着手就近年来二噁唑酮参与的环化反应进行概述。

新型苯并噁唑酮衍生物W3D的含量测定及体内抗炎活性研究

目的建立全新结构化合物4-(5'-二甲氨基)-萘磺酰氧基苯并噁唑酮(W3D)的含量测定方法,并对其进行体内抗炎活性评价。方法采用Diamonsil C_(18)(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,以甲醇-水(75∶25)为流动相,体积流量1.0 mL·min^(-1),检测波长257 nm,柱温28℃,测定W3D的峰面积,建立其含量测定方法;采用二甲苯致小鼠耳肿胀模型评价化合物W3D(25.000、12.500、6.250、3.125 mg·kg^(-1))体内抗炎活性。结果供试品主峰专属性良好,在1~100μg·mL^(-1)线性关系良好(R2=0.9999),精密度、重复性、稳定性的RSD分别为0.61%、0.19%、0.84%,回收率为99.55%(RSD=0.81%);与对照组比较,W3D各剂量组耳肿胀率均显著下降(P<0.05、0.01),12.5 mg·kg^(-1)组抑制率可达53.88%,优于阳性药塞来昔布。结论建立的HPLC法简便、准确,且专属性好,可用于W3D的含量检测;W3D具有较好的体内抗炎活性,作为新结构抗炎小分子化合物具有深入研究的价值。

W3D通过调控TLR4/MD2-NF-κB p65信号通路改善LPS诱导的小鼠急性肺损伤

目的研究4-(5′-二甲氨基)-萘磺酰氧基苯并噁唑酮(W3D)这一新型结构化合物对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的保护作用及其作用机制。方法ICR小鼠随机分为对照组、模型组、氯唑沙宗组(12.5 mg·kg^(-1))、W3D组(12.5、6.25和3.125 mg·kg^(-1)),气道滴入LPS造模。于造模4 h后给药,12 h后处死小鼠并取肺脏,计算肺湿干比(wwt/dw),HE染色观察肺组织病理变化,试剂盒检测MPO活性、iNOS和炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的水平,Western blot检测肺组织TLR4、MD2、p-IRAK4、p65蛋白的表达。结果W3D可显著改善小鼠肺水肿状态,降低肺组织湿干比;减少炎性细胞浸润,减轻血管损伤及局部出血等现象;可剂量依赖性抑制MPO活性,降低iNOS、IL-1β、IL-6、TNF-α的表达水平,抑制TLR4、MD2、p-IRAK4、p65蛋白的表达。结论化合物W3D可通过调控TLR4/MD2-NF-κB p65信号通路改善LPS诱导的小鼠急性肺损伤。

W3D固体分散体的制备及其抗对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤的保护作用

目的 将4-(5’-二甲氨基)-萘磺酰氧基苯并噁唑酮(W3D)制成固体分散体,并研究其对对乙酰氨基酚(N-acetyl-para-aminophenol,APAP)诱导的急性肝损伤(acute liver injury,ALI)的保护作用。方法 采用溶剂法将原料药W3D及辅料PVP K30按1∶7反应得W3D固体分散体。采用差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)和X-粉末射线衍射(X-ray diffraction,XRD)手段表征固体分散体的物相变化,同时对其饱和溶解度、溶出重现性进行考察。建立对乙酰氨基酚诱导的ALI模型,分别灌胃给予阳性药N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC,12.5 mg·kg^(-1))、W3D原料药(12.5 mg·kg^(-1))、W3D固体分散体(12.5,6.25和3.125 mg·kg^(-1)),24 h后处死小鼠,取出肝脏,计算肝脏指数;HE染色观察肝组织病理变化,微孔板法检测血清中ALT、AST的含量及肝组织中SOD活力、微量GSH含量,TBA法检测MDA的含量,ELISA法检测血清中TNF-α、IL-6的含量,免疫组化检测肝组织MD2蛋白的表达。结果 W3D固体分散体为无定形形态,10 min的溶出度即可达70%;W3D可降低APAP诱导的ALI小鼠肝脏指数,减少肝组织血管周围细胞胞核固缩、碎裂或溶解等现象,剂量依赖性地减少血清中ALT、AST、TNF-α、IL-6的含量,升高肝组织中GSH含量及SOD活力,降低MDA含量而呈现出优于临床用药NAC的肝保护活性;W3D亦可降低ALI小鼠肝组织中MD2蛋白的含量。结论 W3D固体分散体可通过抑制氧化应激和炎症而发挥抗APAP诱导的ALI作用,其作用机制可能与降低MD2蛋白表达有关。