二氟尼柳平衡溶解度、表观油水分配系数及解离常数的测定

考察二氟尼柳在25℃、不同pH值条件下的平衡溶解度(S)、表观油水分配系数P_(app)及解离常数(pKa),为二氟尼柳新剂型的研究提供依据。采用紫外分光光度法测定二氟尼柳在水及pH值为4~9的磷酸盐缓冲溶液中的平衡溶解度;采用摇瓶法测定二氟尼柳在正辛醇-水/pH值为4~9的磷酸盐缓冲溶液中的表观油水分配系数;采用紫外分光光度法测定二氟尼柳的解离常数。结果显示,25℃时,二氟尼柳在水中的S值为0.03447 mg/mL,lg P_(app)为1.34;在pH值为4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0的磷酸盐缓冲液中,S值分别为0.05504 mg/mL、0.22530 mg/mL、0.55560 mg/mL、1.52000 mg/mL、2.55800 mg/mL、2.67100 mg/mL;相应条件下的lg P_(app)为1.31、1.36、0.93、0.40、0.01、-0.03;解离常数pKa值为5.53。二氟尼柳的平衡溶解度和表观油水分配系数与溶液的pH值相关,随着溶液pH值的升高,溶解度增大,油水分配系数减小,属于生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类药物。

二氟尼柳/水滑石插层组装结构、氢键及水合特性的分子动力学模拟

采用分子动力学方法模拟二氟尼柳插层水滑石(DIF/LDHs)的超分子结构,研究复合材料主客体间形成的氢键以及水合膨胀特性.结果表明,当水分子总数与DIF分子总数之比Nw≤3时,层间距dc保持基本恒定,约1.80nm;当Nw≥4时,层间距逐渐增大,且符合dc=1.2611Nw+13.63线性方程.随着水分子个数增加,水合能ΔUH逐渐增大.当Nw≤16时,由于ΔUH<-41.84kJ·mol-1,LDHs-DIF可以持续吸收水,从而使材料层间距不断膨胀.但当Nw≥24时,ΔUH>-41.84kJ·mol-1,此时LDHs-DIF层间不能再进一步水合,因此LDHs-DIF在水环境中膨胀具有一定的限度.水滑石层间存在复杂的氢键网络.DIF/LDHs水合过程中,水分子首先同步与层板和阴离子构成氢键;当阴离子趋于饱和后,水分子继续与层板形成氢键,并逐步发生L-W型氢键取代L-A型氢键,驱使阴离子向层间中央移动,与层板发生隔离;最后水分子在水滑石羟基表面形成有序结构化水层.

超分子结构二氟尼柳插层镁铝水滑石的合成与表征(英文)

采用离子交换和共沉淀两种不同方法将二氟尼柳插入镁铝水滑石层间,得到一种新型的有机-无机层状复合材料。通过X射线粉末衍射、红外光谱、元素分析和热重-差热等手段对材料进行了表征。结果表明,离子交换法和共沉淀法成功地将二氟尼柳插入水滑石,得到的材料层状结构完整、晶相单一,且层间距均大于二氟尼柳分子尺寸,扩大为1.81￣2.14nm;二氟尼柳插入后,复合水滑石材料的热稳定性大幅度提高。客体二氟尼柳与主体层板之间存在超分子作用力,二氟尼柳分子的羧基与水滑石层板之间相互作用,以双层倾斜交替地排列于层板之间。此外,根据其超分子作用力建立了二氟尼柳插层镁铝水滑石的超分子结构模型。

二氟尼柳嵌入镁铝水滑石的合成表征与研究

采用共沉淀法、离子交换法和焙烧复原法三种不同方法将二氟尼柳嵌入Mg-AI水滑石层间，得到一种有机-无机复合层状材料。通过XRD、IR、TG-DTA和元素分析等手段对材料表征，结果表明，共沉淀法和离子交换法成功地将二氟尼柳嵌入水滑石。得到的材料层状结构完整、晶相单一，且层间距扩大为1．81～2．14nm：IR分析表明二氟尼柳嵌入水滑石后，原二氟尼柳分子中的vc-o振动峰消失，在1567cm^-1和1412cm^-1处出现羧酸盐的-COO^-对称与不对称吸收谱带；二氟尼柳嵌入水滑石后其分解温度提高了140～180℃。此外，根据表征结果建立了材料超分子结构模型。即客体二氟尼柳与水滑石层板之间以静电力和氢键相互作用，以双层交替式倾斜地排列于层板之间。

二氟尼柳固体分散体的制备工艺研究及质量评价

目的探索热熔挤出制备工艺对二氟尼柳固体分散体理化性质及溶出度的影响。方法以PVP-VA为聚合物载体,采用热熔挤出法制备二氟尼柳固体分散体。采用差示扫描量热法、粉末X线衍射法、偏光显微镜、红外光谱法和高效液相色谱法,系统研究不同制备工艺下固体分散体的理化性质和体外溶出情况。结果随着挤出温度和螺杆转速的提高,二氟尼柳固体分散体中残留晶体减少,二氟尼柳与载体间相互作用力增强,溶出加快。挤出温度为140℃,螺杆转速为250 r/min时,二氟尼柳晶体完全消失,得到无定形固体分散体,且该固体分散体30 min即完全溶出。结论较高挤出温度和螺杆转速有利于制备无定形固体分散体,提高二氟尼柳溶出度。

二氟尼柳分散片的人体药动学及生物等效性

目的：研究二氟尼柳分散片的人体药动学及生物等效性。方法：采用随机交叉、自身对照试验设计，18名健康男性志愿者，随机等分成两组，每组9人，志愿者单剂量口服二氟尼柳分散片或普通片后，不同时间点取肘部静脉血4～5mL，血药质量浓度采用高效液相色谱（HPLC）法测定。由血药质量浓度计算药动学参数，主要药动学参数（AUC、Cmax）经对数转换后进行方差分析．以双单侧t检验及90％的可信区间进行生物等效性判定。结果：志愿者单次服用500mg二氟尼柳分散片或普通片后药动学参数AUC0-∞分别为（797．7±301．8）和（824．9±306．3）mg·h·L^-1，AUC0-∞分别为（1125．4±485．5）和（1160．7±501．8）mg·h·L^-1,Cmax分别为（55．5±16．4）和（57．2±17．4）mg·L^-1，tmax分别为（2．5±1．0和（2．6±1．2）h。相对生物利用度为（97．0±13．1）％。双单侧t检验证明分散片与普通片等效。结论：分散片的药动学与普通片的药动学统计学上无差异，且二者具有生物等效性。

固相萃取—反相HPLC法测定血浆中二氟尼柳的浓度

采用固相萃取方法，以大孔网格树脂小柱净化样本，建立了快速、灵敏的反相ＨＰＬＣ法。方法在０５～１００μｇ·ｍｌ－１浓度范围内线性关系良好，最低检出限００２μｇ·ｍｌ－１（Ｓ／Ｎ＝２），萃取回收率和方法回收率分别为９１６５％及９７２５％，日内、日间精密度均小于１０％。用此方法测定了人血浆中二氟尼柳的浓度，并对单剂量口服给药后的药代动力学作了初步探讨。

国产与进口二氟尼柳的实验性镇痛和抗炎作用的比较

目的 :观察国产二氟尼柳 (diflunisal)的镇痛和抗炎作用。方法 :镇痛用小鼠热板法和醋酸引起的小鼠扭体模型实验 ,抗炎用二甲苯引起的小鼠耳肿胀和角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀实验。结果 :镇痛实验结果表明国产二氟尼柳可显著延长小鼠热板法的痛阈值 ,抑制醋酸引起小鼠扭体模型的ED50 为 1 2 .46mg·kg-1(9.79～ 1 5 .86mg·kg-1) ;抗炎实验表明二氟尼柳抑制二甲苯引起小鼠耳肿胀的ED50 为 1 1 .1 0mg·kg-1(8.93～1 3 .81mg·kg-1) ,抑制角叉菜胶引起大鼠足跖肿胀的ED50 (用药后 6h)为 1 0 .5 6mg·kg-1(8.47～ 1 3 .1 7mg·kg-1)。结论 :国产二氟尼柳的镇痛和抗炎作用与进口品相近。

二氟尼柳治疗类风湿性关节炎和退行性骨关节炎的临床研究

目的 :评价二氟尼柳治疗类风湿性关节炎和退行性骨关节炎的临床疗效和安全性。方法 :采用随机对照试验 ,选用布洛芬作为对照药。试验组共 94例 ,其中类风湿性关节炎 5 5例 ,退行性骨关节炎 39例。对照组共5 8例 ,其中类风湿性关节炎 37例 ,退行性骨关节炎 2 1例。结果 :试验组和对照组治疗类风湿性关节炎和退行性骨关节炎均有效 ,但二氟尼柳的疗效略优于布洛芬 ,治疗类风湿性关节炎总有效率分别为 87.2 7%和 86 .49% ,退行性骨关节炎总有效率分别为 94.87%和 76 .19%。试验组和对照组的不良反应发生率分别为 30 .85 %和 39.6 6 %。结论 :二氟尼柳疗效好 ,不良反应少 ,应用方便 。

二氟尼柳片剂人体相对生物利用度

目的 :比较二氟尼柳片剂与胶囊剂人体药物动力学和生物利用度。方法 :采用高效液相色谱法测定 10名健康志愿者单次口服 5 0 0 mg片剂或胶囊剂后 ,二氟尼柳在血浆中的药物浓度 ,计算两者的药物动力学参数和相对生物利用度。结果 :二氟尼柳片剂和胶囊剂人体药 -时曲线符合一室开放模型 ,其主要药物动力学参数 T1 / 2 分别为 (10 .46± 1.33)和 (10 .75± 2 .2 1)h;cmax分别为 (30 .76± 3.2 0 )和 (2 9.93± 2 .2 6 ) mg/ L;tmax分别为 (2 .2 2± 0 .31)和 (2 .13± 0 .6 1) h;MRT分别为 (17.33± 1.84)和 (17.48± 2 .88) h;AUC0→ t分别为 (4 34.33± 5 3.2 1)和 (4 2 8.5 5± 6 8.0 0 ) m g· h/ L;二氟尼柳片剂对胶囊剂的相对生物利用度为 (10 2 .2± 8.94) %。两制剂的 AUC、cmax及 ln AUC、lncmax经方差分析和双单侧检验法证明无显著性差异 (P>0 0 5 )。结论

二氟尼柳胶囊溶出度的研究

目的 :通过对二氟尼柳胶囊溶出速率的评价 ,以期得到一个有较好溶出特性的胶囊剂。方法 :参照USP2 3版二氟尼柳片剂的溶出度测定方法 ,用紫外分光光度仪测定溶出度。结果 :二氟尼柳胶囊溶出度的方法回收率为1 0 0 .2 7% ,RSD为 0 .62 % ,重现性与均一性都较好。胶囊较原料的溶出度明显加快 ;与片剂相比 ,胶囊 5min时的溶出有一滞后时间 ,但T80 两者无显著差异 (胶囊T80 =1 2 .80min ,片剂T80 =1 3.0 4min)。结论 :二氟尼柳胶囊所选择的赋形剂能明显提高其溶出速率 ,胶囊与片剂均符合USP2

不同晶型二氟尼柳胶囊剂的溶出行为

用 X射线衍射仪确定二氟尼柳的晶型 ,分别以晶型与非晶型二氟尼柳制备的胶囊剂的溶出 T5 0 为 10 .0 8min和 15 .5 8m in;T80 分别为 14.0 9min和 2 3.6 3m in。显示晶型二氟尼柳的胶囊剂溶出速率明显比非晶型的快 ,经 t检验具有显著性差异 (P<0 .0

制备二氟尼柳的羧基化工艺研究

以 2′,4′-二氟 - 4-羟基联苯为原料 ,采用与二氧化碳直接羧基化的工艺方法 ,制备得到了解热镇痛药二氟尼柳 ,并讨论了原料配比、反应温度、反应时间、惰性保护气体和碱的种类对羧基化反应的影响 ,得到了较好的效果 ,在优化实验条件下 ,羧基化收率可达 75

HPLC法测定二氟尼柳缓释片中二氟尼柳含量

目的建立二氟尼柳缓释片中二氟尼柳含量测定的HPLC法。方法 C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相为甲醇-乙腈-水-冰醋酸(30∶70∶50∶2),检测波长为254 nm,流速为1.5 mL/min,柱温为室温,进样量为10μL。结果二氟尼柳检测浓度的线性范围为7.5～52.5μg/mL(r=0.999 9),平均回收率为99.93%,RSD=0.76%。结论本方法准确、可靠,重现性好,可用于二氟尼柳缓释片中二氟尼柳的含量测定。

合成二氟尼柳的方法改进

以4-(2',4'-二氟苯基)苯酚为原料,采用微波辅助无溶剂Kolbe-Schmitt羧化反应合成了二氟尼柳,其结构经1H NMR确证。

流动注射光度法测定二氟尼柳片的含量均匀度

在ｐＨ１的硝酸介质中，二氟尼柳可与Ｆｅ３＋生成紫色络合物，于５５０ｎｍ处有强吸收。基于上述原理，建立了流动注射光度法，并对二氟尼柳片的含量均匀度进行了测定，方法快速、简便。在０．０１２～０．１６８ｍｇ／ｍｌ浓度范围内线性关系良好，方法回收率为９５．７０％。

HPLC法测定二氟尼柳胶囊中二氟尼柳的含量

目的采用高效液相色谱法(HPLC)测定二氟尼柳胶囊中二氟尼柳的含量。方法采用Agilent E-clipse XDB-C18色谱柱(5μm,4.6mm×150mm),以甲醇-0.4%醋酸溶液(71∶29)为流动相,流速:1.0ml/min,柱温:30℃,二极管阵列检测器于253nm波长处测定,以外标法峰面积定量。结果样品与辅料质分离良好,线性范围4.1862～37.6758μg/ml(r=1.0000),样品溶液在24h内稳定,平均加样回收率为100.1%,RSD为0.58%(n=9)。结论本法简便、快速,结果准确、可靠,重现性好。