汉族人群中二氢嘧啶脱氢酶基因多态性的初步研究

目的:对中国汉族人群二氢嘧啶脱氢酶基因(DPYD)上与二氢嘧啶脱氢酶(DPD)活性相关的3个突变位点进行多态性调查。方法:采用PCR-SSCP-银染色法对122例健康汉族人DPYD的突变位点IVS14+1G→A、Exon13的A1627G和Exon11的G1156T进行筛查,并用限制性内切酶分析及DNA测序分析加以证实。结果:122例样本中有11例在Exon13的A1627G位点发生变异,限制性内切酶分析及DNA测序分析表明均为杂合型变异,其变异频率为4.5%;而IVS14+1G→A和Exon11的G1156T两个位点没有发现变异。结论:中国汉族人群DPYD的Exon13A1627G位点具有多态性;IVS14+1G→A和Exon11的G1156T两个位点没有多态性。

二氢嘧啶脱氢酶活性与结直肠癌患者5-FU辅助化疗毒性关系的研究

背景与目的:5-氟尿嘧啶(5-FU)应用于不同的患者中,它的毒性及疗效均不同,个体差异较大。现发现二氢嘧啶脱氢酶(Dihydropyrimidinedehydrogenase,DPD)在其中起重要作用。本研究测定结直肠癌患者血DPD活性,并评价其与结直肠癌患者5-FU辅助化疗毒性及5-FU血药浓度之间的关系。方法:入选符合标准的结直肠癌患者30例,术前采用高效液相色谱法(HPLC)法测定血内源性二氢尿嘧啶(UH2)/尿嘧啶(U)值代表血DPD活性,术后2周行甲酰四氢叶酸(CF)60mg/m2,2h静脉滴注,5-FU425mg/m2,2h静脉滴注,连续5天方案,辅助化疗。第1天刚滴完5-FU时和第5天刚滴完5-FU时抽血查5-FU血药浓度。评价患者血DPD活性和患者5-FU化疗毒性及其与5-FU血药浓度之间的相关性。结果:30例结直肠癌患者行5-FU/CF方案辅助化疗。化疗前查血DPD活性为4.09±1.21,最低2.14,最高6.7,呈正态分布,个体差异较大。第1天刚滴完5-FU时5-FU血药浓度为(2079.12±621.41)μg/L(1200.10～3554.80μg/L);第5天刚滴完5-FU时5-FU血药浓度为(2197.64±606.78)μg/L(1259.00～3441.03μg/L),亦呈正态分布,个体差异较大。Pearson相关分析显示,血DPD活性与第1天刚滴完5-FU时5-FU血药浓度(r=-0.773,P=0.00)及第5天刚滴完5-FU时5-FU血药浓度(r=-0.833,P=0.00)呈负相关。t检验显?

二氢嘧啶脱氢酶基因单核苷酸多态性与结直肠癌患者5-FU化疗毒副作用的关系

目的:探讨二氢嘧啶脱氢酶基因(DPYD)单核苷酸多态性(SNP)与5-氟尿嘧啶(5-FU)化疗毒性反应的相关性,为结直肠癌的个体化治疗提供依据。方法:对60份结直肠癌患者的EDTA抗凝外周血提取基因组DNA后进行实时定量PCR,测定DPYD的14G1A、G2194A、T85C、G1156T和T464A等位点的SNP,并统计上述60例患者化疗后发生的毒副作用,分析DPYD的SNP与5-FU化疗毒副作用的相关性。结果:①60例标本中未检测到14G1A、G1156T多态性位点变异;G2194A杂合型6例(10.0%),野生型54例(90.0%);T464A杂合型2例(3.3%),野生型58例(96.7%);T85C突变型2例(3.3%),杂合型8例(13.3%),野生型50例(83.4%);②T85C多态性位点无SNP突变者消化道毒性发生率为14%(7/50),血液学毒性发生率为4%(2/50);存在SNP突变者消化道毒性发生率为60%(6/10),血液学毒性发生率为70%(7/10),差异有统计学意义(P<0.05)。T464A有SNP突变者胃肠道反应和骨髓抑制发生率为50%(1/2)和100%(2/2),高于无SNP突变者的21%(12/58)和12%(7/58),差异有统计学意义(P<0.05)。③G2194A有SNP突变者胃肠道反应和骨髓抑制发生率为33%(2/6)和50%(3/6),高于无SNP突变者的20%(11/54)和11%(6/54),差异有统计学意义(P<0.05)。结论:DPYD的SNP与5-FU化疗的毒副反应有关,检测DPYD的SNP对预测5-FU化疗的毒副反应有一定的指导意义。

二氢嘧啶脱氢酶(DPD)与胸苷酸合成酶(TS)在结直肠癌中的表达及预后价值

目的:探讨5-FU代谢酶在结直肠癌中的表达及其与预后的关系。方法:44例结直肠癌根治术后分别施以5-FU为主的辅助化疗,并通过免疫组化检测二氢嘧啶脱氢酶(DPD)和胸苷酸合成酶(TS)的表达。结果:DPD阳性表达的结直肠癌无病生存期显著缩短(P=0.047),而总生存期也有缩短的趋势,但差异无显著意义(P=0.136)。而TS表达与预后无关(P>0.05),但TS在晚期肿瘤中表达较高(P<0.05)。结论:在接受5-FU为主辅助化疗的结直肠癌患者中,DPD表达可作为预后的重要指标。TS表达与临床分期密切相关,可视为结直肠癌进展的生物学标志。

二氢嘧啶脱氢酶和胸腺嘧啶核苷激酶的研究进展

目的:了解二氢嘧啶脱氢酶（DPD）和胸腺嘧啶核苷激酶（TK）的研究现状和在临床肿瘤治疗中的意义。方法:综述近年来DPD和TK的研究现状及其在临床肿瘤治疗中的应用。结果:DPD存在的个体差异导致氟尿嘧啶治疗中肿瘤细胞对药物的敏感性的不同,从而导致疗效的不同;TK的活性高低一定程度上反映了细胞中DNA的合成速度,可以用于临床诊断肿瘤细胞增殖程度和解释应用嘧啶类化疗药物时的疗效和毒性反应。结论:认识和利用这两种酶的作用机制以及个体差异不仅可以指导临床的个体化治疗,减小药物的不良反应和增加疗效,而且可以辅助肿瘤的诊断和指导嘧啶类新药的开发。

二氢嘧啶脱氢酶及其与5-氟尿嘧啶疗效和毒性的关系

目的综述二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的功能、特点及其与5-氟尿嘧啶(5-FU)疗效和毒性的关系。方法查阅近年来国内外有关文献资料,进行归纳和分析。结果与结论DPD是体内嘧啶碱分解代谢的起始酶和限速酶,其活性个体间变异程度较大;其也是5-FU分解代谢的限速酶,与5-FU的疗效和毒性反应存在一定的相关关系。检测DPD活性以及界定DPD活性缺乏的临界值,对避免或减少5-FU严重毒性反应具有重要的意义。

二氢嘧啶脱氢酶在胃癌组织中的表达及临床意义

目的探讨二氢嘧啶脱氢酶(DPD)在胃癌组织中的表达及临床意义。方法采用免疫组化法分别检测140例胃癌组织和90例癌旁组织中DPD表达情况,并分析胃癌组织中DPD表达与临床病理特征、疗效、不良反应和预后的关系。结果 DPD在胃癌组织中阳性表达率为84. 29%(118/140),癌旁胃黏膜正常组织中阳性表达率为46. 67%(42/90),差异具有统计学意义(P<0. 05)。胃癌组织中DPD阳性表达与患者年龄、性别、肿瘤大小、分化程度、浸润深度、淋巴结转移、分期等临床病理特征无关(P>0. 05)。可评价的84例DPD表达阳性胃癌患者化疗有效率为20. 24%(17/84),明显低于DPD阴性表达患者的59. 09%(13/22,P<0. 05)。DPD阳性表达患者的恶心、呕吐、口腔黏膜炎、腹泻等化疗不良反应发生率明显低于DPD阴性患者,差异具有统计学意义(P<0. 05)。DPD阳性与阴性表达组1年生存率分别为23. 73%(28/118)与68. 18%(15/22),差异具有统计学意义(P<0. 05)。结论胃癌组织中DPD阳性表达率明显高于癌旁组织,DPD在胃癌组织中的阳性表达率与临床病理特征无关,但DPD高表达患者5-氟尿嘧啶(Fu)化疗后不良反应更小,但其疗效和预后更差。DPD可作为5-Fu化疗敏感性、毒副反应和预后的一个指标,为个体化治疗方案的制定提供理论依据。

外周血胸苷酸合成酶mRNA和二氢嘧啶脱氢酶mRNA临床价值探讨

目的探讨外周血胸苷酸合成酶(TS)mRNA和二氢嘧啶脱氢酶(DPD)mRNA检测的临床价值。方法用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测47例肿瘤患者和32例对照患者TS mRNA和DPD mRNA的表达,并作统计学分析。结果肿瘤组TS mRNA和DPD mRNA的表达率分别为27.7%和23.4%,对照组为9.38%和0.00%,肿瘤组高于对照组(P<0.05)。TS mRNA和DPD mRNA的表达水平与肿瘤的大小、有无淋巴结转移、组织学分级和临床分期均无相关性。结论用RT-PCR检测外周血TS mRNA和DPD mRNA,操作简便,可反复采样检测,便于临床追踪。

实时RT-PCR检测二氢嘧啶脱氢酶mRNA的表达

目的 建立实时逆转录聚合酶链反应(RT PCR)检测二氢嘧啶脱氢酶mRNA的定量方法,并分别从 RNA水平与蛋白质水平检测二氢嘧啶脱氢酶在人体部分组织中的表达。方法 采用基于TaqMan探针技术的 实时RT PCR方法检测二氢嘧啶脱氢酶mRNA的表达,用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法检测其蛋白质表达水 平。结果 实时RT PCR检测二氢嘧啶脱氢酶的线性范围可达102～109拷贝数/μl,批内误差<5%。结论 这 一实时RT PCR的方法可以从纳克级的总RNA中检出二氢嘧啶脱氢酶的表达,并且ELISA结果与实时RT PCR 结果有较好的相关性。

二氢嘧啶脱氢酶基因多态性的研究进展

目的对二氢嘧啶脱氢酶基因(DPYD)多态性的研究情况作一调研和概述。方法查阅近年来国内外有关文献资料,进行整理和归纳。结果与结论DPYD突变是二氢嘧啶脱氢酶活性降低和引起氟化嘧啶类化疗药物毒性的重要原因之一,现已发现40多种DPYD突变或多态性位点。研究DPYD基因多态性,对临床实现个体化治疗,预测氟化嘧啶类化疗药物的毒性危险,有重要意义。

抑郁心境对恶性肿瘤患者二氢嘧啶脱氢酶水平的影响

目的探讨抑郁心境对恶性肿瘤患者二氢嘧啶脱氢酶(DPD)水平的影响。方法采用ELISA方法检测23例恶性肿瘤患者、16例心境正常的健康体检者血清DPD水平。23例肿瘤患者按HAMD评分分为2组,实验组1为恶性肿瘤心境障碍组(HAMD评分>8)、实验组2为恶性肿瘤心境正常组(HAMD评分≤8)。比较个体DPD酶表达水平与抑郁心境程度(HAMD得分)、性别、年龄之间的关系。结果肿瘤患者中DPD的水平跟患者的抑郁心境程度呈高度正相关,与年龄与性别不相关。结论肿瘤患者抑郁心境可能影响体内DPD的水平。

二氢嘧啶脱氢酶抑制剂吉美拉西的合成

目的合成吉美拉西并改进其合成工艺。方法以丙二腈为起始原料,经缩合、环合、氯化、水解等5步反应制得吉美拉西。结果所得产物经元素分析、紫外光谱、红外光谱、核磁共振谱及质谱等确证了结构。结论改进后的合成路线可行。

二氢嘧啶脱氢酶在结直肠癌中的研究现状及进展

结直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil 5-FU）是治疗结直肠癌最基本的化疗药物之一，二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）是5-FU分解代谢的起始酶和限速酶。80％～90％的5-FU由DPD代谢，其活性的高低决定5-FU体内代谢快慢和毒性大小，是影响5-FU化疗疗效及不良反应的主要因素之一，在5-FU的治疗过程中起着重要的作用。肿瘤组织中DPD表达上调可加速5-FU的分解，减少了肿瘤部位的药物浓度，降低了抗癌效果。而外周血DPD含量减低，导致5-FU在血浆中浓度的变化，从而引起毒副反应的发生。为了提高5-FU及嘧啶类药物的疗效同时预防和减少其毒副反应，更好地实现个体化治疗，检测DPD酶活性及DPD酶基因分析具有重要的临床意义。

二氢嘧啶脱氢酶在胃癌中的研究现状

5-FU是治疗胃癌最基本的化疗药物之一,二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidinedehydrogenase,DPD)是5-FU分解代谢的起始酶和限速酶,在5-FU的治疗过程中起着重要的作用,肿瘤组织中DPD表达上调可加速5-FU的分解,使5-FU在形成细胞毒作用的核苷之前代谢成无抗癌活性的代谢产物,减少了肿瘤部位的药物浓度,降低了抗癌效果.而外周血DPD含量增高,导致5-FU在血浆中浓度的变化,从而引起毒副反应的发生.

反转录-聚合酶链式反应检测结直肠癌二氢嘧啶脱氢酶的意义

目的研究结直肠癌患者二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的表达及其临床意义。方法结直肠癌患者42例,于FOLFOX6方案化疗前,取癌组织及癌旁正常组织,用反转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)法检测DPD的表达,观察其与毒性和预后的关系。结果癌旁正常组织DPD的表达高于相应癌组织(P<0.01)。结直肠癌组织DPD的表达状况和各种化疗反应无明显相关性(P>0.05)。正常组织DPD水平和口腔黏膜炎、腹泻的发生呈负相关(P<0.05)。Ⅲ期结直肠癌DPD高表达组和DPD低表达组患者的平均和中位无进展生存期(PFS)分别为28.3个月、27个月和38.6个月、36个月,差异无统计学意义(P>0.05)。结论结直肠癌组织DPD的表达可以预测Ⅲ期结直肠癌患者的预后,而癌旁正常组织DPD的表达可以预测5-FU相关毒性的发生情况。

血二氢嘧啶脱氢酶活性与结直肠癌临床病理参数关系的研究

目的 :探讨血二氢嘧啶脱氢酶 (DPD)活性与结直肠癌患者临床病理参数相关关系。方法 :应用高效液相色谱法 (HPL C)测定 12 0例结直肠癌患者血内源性二氢尿嘧啶 (H2 U)与尿嘧啶 (U)的比值预测血 DPD的活性 ,并分析其与结直肠癌患者各临床病理参数的关系。结果 :12 0例结直肠癌患者血 DPD活性为 3.5 4± 1.87,最小为 0 .5 6 ,最大为 11.12。其与患者的年龄、性别 ,肿瘤的分期、部位、大体类型、浸润深度、组织学类型、大小、有无肝转移都不相关。结论 :血 DPD活性与结直肠癌患者的各临床病理参数不相关 ,因此可以认为 DPD活性尚难单独预测结直肠癌患者的预后。

胃癌中胸苷磷酸化酶和二氢嘧啶脱氢酶含量及其比值的测定

目的测定胃癌肿瘤组织及癌旁正常组织中胸苷磷酸化酶(TP)和二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的含量,并计算两者的比值,为希罗达在胃癌的应用提供理论依据并探讨其临床意义。方法收集2001年经手术切除的胃癌手术标本45例,分别取肿瘤组织及距肿瘤3cm正常组织各300mg,应用ELISA方法测定两者TP和DPD的含量,并计算TP/DPD比值。结果肿瘤组织中TP含量(中位值1419.60ng/ml)明显高于癌旁正常组织(265.00ng/ml),两者含量差异有统计学意义(Z=5.819,P=0.000);肿瘤组织DPD含量(148.86ng/ml)与癌旁正常组织(142.06ng/ml)比较差异无统计学意义(Z=0.491,P=0.623);肿瘤组织与癌旁正常组织TP/DPD比值分别为5.89和2.09,差异有统计学意义(Z=3.403,P=0.001)。结论胃癌组织较正常组织存在更高水平的TP和TP/DPD比值,联合检测TP和DPD可能较单一TP检测更具临床意义。

5-氟尿嘧啶的毒副作用与二氢嘧啶脱氢酶基因多态性关系的研究进展

5 氟尿嘧啶 (5 FU)对肿瘤患者应用广泛 ,疗效较显著 ,但有时会发生严重的毒副作用甚至死亡 ,如能在用药前预测毒副作用的发生 ,将给患者带来福音。本文主要介绍了有关 5 FU的代谢过程、二氢嘧啶脱氢酶的作用机制、二氢嘧啶脱氢酶基因的结构及研究进展 ,并讨论了预测 5 FU毒副作用的手段 ,其中主要强调了利用基因手段来进行检测 ,同时指出了该手段目前存在的问题及前景。

二氢嘧啶脱氢酶活性替代值在结直肠癌化疗中个体化给药的应用

目的:在氟尿嘧啶(5-FU)+醛氢叶酸(CF)结直肠癌化疗方案中,测定二氢嘧啶脱氢酶(DPD)活性替代值并评价与5-FU血药浓度及毒性级别的相关性。方法:以高效液相色谱法测定结直肠癌患者体内内源性嘧啶类物质二氢尿嘧啶(UH2)与尿嘧啶(U)的比值,作为DPD活性的替代值,同时行连续5d的5-FU+CF辅助化疗方案,第5天监测5-FU血药浓度,评价DPD酶活性替代值与5-FU血药浓度及毒性的相关性。结果:50例结直肠癌患者行5-FU+CF辅助化疗方案,化疗前测定DPD酶活性替代值为(4.2±1.2),5-FU的血药浓度为(2 203.6±612.4)μg.L-1,DPD酶活性替代值与5-FU血药浓度、5-FU毒性级别呈负相关。结论:血中DPD酶活性替代值(UH2/U值)的测定可作为5-FU结直肠癌化疗时的血药浓度及毒性的预测指标,修正5-FU按体表面积的给药方式,为结直肠癌5-FU化疗个体化剂量的确定提供更为可靠的理论依据。