医药中间体4,6-二氯-2-甲基嘧啶的杂质分析

目的:通过高效液相色谱法和气相色谱法全面分析4,6-二氯-2-甲基嘧啶中的有机杂质情况。方法:(1)高效液相色谱法(控制3个杂质):采用Waters Atlantis T3(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,以0.1%磷酸溶液为流动相A,乙腈为流动相B,进行线性梯度洗脱;流速为1.0 mL/min;双波长:①260 nm,②205 nm;柱温为30℃;进样量10μL。经验证,本方法专属性良好,各杂质分离度均符合要求,检测限分别为0.11,0.10,0.10μg/mL;定量限为0.23,0.20,0.20μg/mL。供试品溶液在室温条件下放置24 h稳定。(2)气相色谱法(控制丙二酸二乙酯):采用DB-1701(30 m×0.32 mm×1.0μm)色谱柱,柱温:起始温度为40℃,维持5 min,以20℃/min的速率升温至140℃,维持10 min,再以30℃/min的速率升温至220℃,维持5 min;进样口温度:200℃;检测器(FID)温度:250℃;载气:氮气;柱流速:2.0 mL/min;分流比:10∶1。经验证,溶剂不干扰测定,检测限为0.42μg/mL,定量限为1.29μg/mL。精密度、重复性和回收率良好。结论:本研究开发的高效液相色谱法和气相色谱法专属性强、灵敏度高、准确度可靠,可用于4,6-二氯-2-甲基嘧啶的杂质定量分析,为该医药中间体质量控制评估提供依据。

2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备

乙酰胺基丙二酸二乙酯和乙脒盐酸盐在乙醇钠存在下经缩合闭环得2-甲基-4,6-二羟基-5-乙酰胺基嘧啶,再经氯化和水解得到抗高血压药莫索尼定中间体2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶,总收率为62%。

4,6-二氯-2-甲基嘧啶的合成工艺研究

4,6-二氯-2-甲基嘧啶是合成抗癌药物达沙替尼的重要中间体。以乙脒盐酸盐和丙二酸二甲酯为原料经过环化、三氯氧磷氯化合成4,6-二氯-2-甲基嘧啶。正交试验确定合成4,6-二羟基-2-甲基嘧啶的较优工艺条件为:以甲醇为溶剂,n(乙脒盐酸盐)/n(甲醇钠)=1∶3.4,温度20℃下反应4 h,收率85.76%;正交试验确定三氯氧磷氯化的较优工艺条件为:以三氯氧磷为溶剂和氯化试剂,反应温度105℃,N,N-二乙基苯胺用量为4,6-二羟基-2-甲基嘧啶物质的量的2倍下反应4 h,收率69.55%;两步总收率59.65%。

4-氯-5-甲基嘧啶的合成研究

嘧啶类化合物是一种非常重要的杂环化合物，广泛应用于医药、农药领域。文章介绍了标题化合物的合成方法。以4，6-二氯-5-甲基嘧啶为起始原料，经肼基取代及脱肼基两步反应合成了目标化合物，并经MS和1_HNMR对其结构进行了表征。本合成路线反应步骤短、操作简单、成本低且安全环保，反应总收率9l％。该路线适合于工业化生产。

2，4-二氯-5-甲基嘧啶致刺激性接触性皮炎64例研究

目的 了解2,4-二氯-5-甲基嘧啶（DCP）致接触性皮炎的临床特征，探讨治疗方法及防护措施。方法 对2,4-二氯-5-甲基嘧啶致接触性皮炎的64例患者进行分析。参与企业防护措施的持续改进。 结果 64例患者均在接触DCP后1 - 12 min，平均7 min发病。皮损发生于DCP接触部位，表现为边界清楚的水肿性红斑，10例出现水疱，皮损面积58 - 5 600 cm2。48例自觉灼痛，16例自觉瘙痒。4例头痛，3例恶心、呕吐，1例晕厥。10例在避免接触DCP 1 - 4 d后，于DCP非接触部位出现皮疹，自觉瘙痒。8例皮损组织病理均为表皮细胞内及细胞间水肿，海绵形成，5例表皮内水疱，7例真皮乳头水肿，有炎症细胞浸润。 糖皮质激素治疗有效。正压式充气防护服能将作业工人与外界完全隔离，可避免DCP所致接触性皮炎的发生。 结论 2,4-二氯-5-甲基嘧啶所致接触性皮炎为刺激性接触性皮炎，少数患者在接触DCP后会发生迟发型过敏反应。正压式充气防护服可起到有效防护。

高效液相色谱法测定鼠立死中间体的含量

2,4—二氯—6—甲基嘧啶(下称二氯化物)是合成鼠立死的中间体,它以六甲基脲嘧啶为原料直接氯化而成,其反应如右: 在氯化过程中,还能生成一氯化物。二氯化物的分析方法尚未见报道;同时,产品中六甲基脲嘧啶等杂质与二氯化物的紫外吸收光谱基本一致,不宜用紫外吸收光谱法分析。

莫索尼定杂质的合成研究

为有效控制莫索尼定原料药质量、建立质量标准,采用2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶为起始原料,经与N-乙酰基-2-咪唑烷酮缩合,再于不同条件下水解制备了莫索尼定杂质A和杂质B2个有关物质,并对合成工艺进行了优化。采用^(1)H NMR、^(13)C NMR和MS对其进行结构表征确证。优化条件下,杂质A和杂质B总收率分别为44.8%和45.5%(以2-甲基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶计),纯度均高于99.2%(HPLC法)。合成工艺合理可行、反应条件温和,制备的杂质纯度高,可作为莫索尼定药物质量控制的杂质对照品。