磷酸二甲啡烷片在中国健康志愿者中的药物代谢动力学研究

目的研究磷酸二甲啡烷片在中国健康志愿者中单次和连续多次给药药动学特征。方法 12例受试者随机开放3×3拉丁方试验设计,研究单次给药和连续多次给药药动学特征。采用HPLC-MS/MS法测定血浆中二甲啡烷的药物浓度。药动学参数采用WinNonLin软件计算。结果单次口服(10、20、40 mg)磷酸二甲啡烷片后,二甲啡烷主要药动学参数:Cmax为(1.08±0.84)、(2.16±1.64)、(4.34±2.92)μg·L-1,tmax为(2.6±1.2)、(2.8±0.9)、(2.3±0.7)h,AUClast为(13.05±12.39)、(27.02±24.86)、(54.19±46.19)μg·h·L-1,AUCinf为(14.21±13.37)、(29.32±27.15)、(58.41±51.57)μg·h·L-1,t1/2为(9.23±3.56)、(10.94±2.73)、(11.21±2.51)h。多次给药20 mg后二甲啡烷主要药动学参数:Cmax为(5.22±4.28)μg·L-1,tmax为(2.5±1.3)h,AUClast为(75.82±74.39)μg·h·L-1,AUCinf为(82.37±82.21)μg·h·L-1,t1/2为(12.02±2.47)h。结论单次给药二甲啡烷的体内过程符合一级线性动力学过程;多次给药二甲啡烷的蓄积因子接近3,符合线性累加。

镇咳药——磷酸二甲啡烷

磷酸二甲啡烷是一种新型镇咳药,通过直接抑制延髓咳嗽中枢而起镇咳作用,具有毒性低、疗效好、无身体依赖性、不良反应少等特点。该文介绍磷酸二甲啡烷的药效学、药动学、毒理学、临床疗效、上市再评价等进展,为临床应用提供参考。

气相色谱法测定磷酸二甲啡烷中有机溶剂残留

目的:采用气相色谱法测定磷酸二甲啡烷原料药中的乙酸乙酯、三氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)3种有机溶剂的残留量。方法:采用毛细管气相色谱法,PEG-20M柱,程序升温,以水为溶剂,FID检测器,对乙酸乙酯、三氯甲烷和DMF的残留量进行检测。结果:3种有机溶剂基本实现基线分离且线性关系良好(r均在0.999 0以上),上述3种溶剂残留的检出限范围分别为0.63,0.60和8.92μg·ml-1。3批样品中3种有机溶剂的残留量均符合ICH的规定。结论:该检测方法灵敏、准确、可靠,可用于磷酸二甲啡烷原料的质量控制。

非成瘾性中枢镇咳药磷酸二甲啡烷药理毒理综述

磷酸二甲啡烷(Dimemorfan Phosphate)是日本Astellas制药股份有限公司开发的非成瘾性中枢镇咳药,用于下呼吸道疾患引起的咳嗽的镇咳。主要通过作用于髓质的咳嗽中枢产生镇咳作用。磷酸二甲啡烷安全性更高,ED50值均明显低于右美沙芬,镇咳疗效更优。

磷酸二甲啡烷在中国健康人体的口服药代动力学（英文）

采用LC-MS/MS研究单次及多次口服给药后磷酸二甲啡烷在中国健康受试者体内药代动力学特征。单剂量试验的12例受试者采用两周期、交叉设计,分别口服本品10 mg、40 mg,以及其余12例受试者单次口服20 mg后的药代动力学参数：AUC_（0-48 h）（11.81±14.46）、（52.60±96.01）、（34.70±29.59）ng·h/mL;t_（1 /2）（12.11±2.54）、（12.16±2.01）、（12.77±1.27）h;c_（max）（0.965 3±0.817 8）、（3.150±3.451）、（2.167±1.650）ng/mL。多剂量试验的12例受试者接受单剂量20 mg后,开始每天3次服用磷酸二甲啡烷20 mg,连服至第8天晨采集血样的药代动力学参数：AUC_（0-48 h）（115.9±135.2）ng·h/mL;t_（1 /2）（11.22±1.61）h;c_（max）（7.418±7.010）ng/mL;累积常数R_（c max）为（3.14±1.34）,R_（AUC）为（3.38±1.22）。置信区间法表明磷酸二甲啡烷在10~40 mg范围内,药代动力学参数与剂量无线性关系;多次给药后在体内存在蓄积;磷酸二甲啡烷在中国健康受试者中存在显著的个体差异。

一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法

目的探索一种适合工业化生产的磷酸二甲啡烷中间体的制备方法。方法以5,6,7,8-四氢异喹啉为原料,采用一锅法,经甲基化、格氏反应、还原及拆分,得到磷酸二甲啡烷中间体(V),即d(4-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8,-八氢异喹啉。结果制备的磷酸二甲啡烷中间体经1H-NMR和MS谱等确证。总收率35.4%,纯度99.8%。结论该工艺收率提高,成本降低,操作简化,易于工业化生产。

磷酸二甲啡烷微球口腔速溶膜剂的制备及质量评价

目的 研制一种兼顾速溶膜剂的剂型优势和掩味效果的儿童药物新剂型-磷酸二甲啡烷微球口腔速溶膜剂(DPM-OFDF)。方法 采用溶剂浇铸法制备DPM-OFDF,以美国市售Listerine■口腔速溶膜剂(口气清新速溶膜片)为参照,采用膜剂外观、溶化时限、机械性能指标评价联合制剂质量。结果 以磷酸二甲啡烷微球(DPM)0.430 g、HPMC 0.5 g、增塑剂0.25 g、木糖醇0.25 g、纯化水50 ml处方制备的DPM-OFDF,能在29秒内完全溶化,含量均匀度(A+2.2S<15)符合规定,30分钟药物溶出达80%以上,pH中性环境中磷酸二甲啡烷基本不溶出。结论 溶剂浇铸法制备的DPM-OFDF外观平整光滑、掩盖苦味、口感好、速溶、体外释放度好。

高效液相色谱法测定磷酸二甲啡烷片的含量

建立高效液相色谱法测定磷酸二甲啡烷片含量的方法。方法：采用Hypersil C18色谱柱（ 250 mm×4.6 mm，5μm） ，以乙腈-磷酸盐缓冲液（30：70）为流动相,流速为1.0mL？min-1，柱温30℃,检测波长为278nm。结果：磷酸二甲啡烷在0.8032μg～7.2288μg 范围内呈良好线性关系，r = 0.9999（ n = 5） ，平均回收率99.54%，RSD = 0.17%（ n = 9）。结论：该法专属性强，重复性好，可用于磷酸二甲啡烷片的含量测定。

HPLC-MS/MS法测定人血浆和尿液中二甲啡烷的浓度

目的建立高效液相色谱串联质谱法（HPLC-MS／MS）测定人血浆及尿液中二甲啡烷的浓度。方法以重蒸乙醚为萃取剂，采用Ultimate C18（50mm×4．6mm，5μm）色谱柱，流动相为甲醇-水-甲酸=75：25：0．05，流速为0．2mL／min。采用正离子模式，ESI离子源，MRM模式检测，以利多卡因为内标定量，二甲啡烷和内标的检测离子对质荷比分别为（m／z）256．4—155．3和（m／z）235．4—86．1。结果二甲啡烷血药浓度在0．025～5．0ng／mL范围内线性关系良好（r=0．9957），最低定量限为0．025ng／mL；尿药浓度在0．1～20．0ng／mL范围内线性关系良好（r=0．9983），最低定量限为0．1ng／mL。血浆方法回收率为103．38％～106．88oA；尿液方法回收率为90．05％～101．40％。血药浓度日内、日间精密度相对标准偏差（RsD）分别小于5．92％及5．70％，尿药浓度日内、日间精密度RSD分别小于10．35％及8．80％。结论本研究建立的方法准确、灵敏、可靠，可用于二甲啡烷的血药浓度和尿药浓度的测定及其药代动力学研究。

磷酸二甲啡烷糖浆剂在中国健康受试者的药代动力学

目的研究磷酸二甲啡烷糖浆剂在中国健康志愿者中的单次和连续多次给药药代动力学特征。方法 12名健康志愿者,男女各半。单次口服磷酸二甲啡烷糖浆剂10,20,40 mg,多次口服磷酸二甲啡烷糖浆剂20 mg,每天3次,连续给药4 d。用HPLC-MS/MS法测定血浆中二甲啡烷的药物浓度。结果单次口服磷酸二甲啡烷糖浆剂10,20,40 mg后的主要药代动力学参数:Cmax为(0.94±0.44),(2.19±1.40),(5.30±4.83)μg·L-1,AUClast为(11.06±5.74),(26.41±18.08),(53.78±38.28)μg·L-1·h,AUCinf为(12.14±6.02),(28.46±20.21),(57.26±41.40)μg·L-1·h。多次口服磷酸二甲啡烷糖浆剂20 mg后的主要药代动力学参数:Cmax为(5.57±3.64)μg·L-1,AUClast为(83.07±62.51)μg·L-1·h,AUCinf为(88.54±68.14)μg·L-1·h。结论单次给药10,20,40 mg后,二甲啡烷的体内过程符合一级线性动力学过程;连续多次给药20 mg后,二甲啡烷的蓄积因子接近3,符合线性累加。

CYP2D6基因多态性对国产磷酸二甲啡烷片在中国健康人体内药代动力学的影响

目的研究CYP2 D6基因多态性对国产磷酸二甲啡烷片在中国健康人体内药代动力学的影响。方法采用PCR方法对12例健康受试者CYP2 D6*10基因型进行分组。12例受试者在两个研究周期分别单次及连续口服20mg磷酸二甲啡烷片。给药后不同时间点采集血样,高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)法检测二甲啡烷血药浓度,计算药代动力学参数。结果 12例受试者中,CYP2 D6*10CC型2例,CYP2 D6*10CT型4例,CYP2 D6*10TT型6例。与CYP2 D6*10CC和CYP2 D6*10CT基因型相比,CYP2 D6*10TT基因型受试者的峰浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)增加,表观分布容积(V/F)和清除率(Cl/F)降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 CYP2 D6*10基因多态性影响国产磷酸二甲啡烷片在中国健康人的药代动力学特征。

磷酸二甲啡烷治疗干性咳嗽的临床疗效及安全性评价

目的评价磷酸二甲啡烷治疗干性咳嗽的临床疗效和安全性。方法将378例干性咳嗽患者随机分为试验组216例、阳性对照组108例和安慰剂组54例。试验组予以口服磷酸二甲啡烷20 mg,tid,5~7 d;阳性对照组予以口服氢溴酸右美沙芬30 mg,tid,5~7 d;安慰剂组予以磷酸二甲啡烷模拟片20 mg或氢溴酸右美沙芬模拟片30 mg,tid,5~7 d。比较3组患者的临床疗效、治疗5~7 d后咳嗽症状总积分的变化,以及不良反应发生率。结果治疗后,试验组、阳性对照组、安慰剂组的咳嗽症状临床有效率分别为81.02%,84.26%,38.89%。试验组的咳嗽症状临床有效率与安慰剂组比较差异有统计学意义（P〈0.01）,与阳性对照组比较差异无统计学意义（P〉0.05）。试验组、阳性对照组、安慰剂组的咳嗽症状总积分相对基线的平均下降值分别为（2.34±1.42）,（2.43±1.55）,（1.39±1.20）。试验组的咳嗽症状总积分下降显著优于安慰剂组（P〈0.01）,与阳性对照组比较差异无统计学意义（P〉0.05）。试验组、阳性对照组、安慰剂组的不良事件发生率分别为4.21%,12.01%,5.66%,其中与药物相关的不良事件的发生率分别为1.87%,10.19%,5.66%。结论磷酸二甲啡烷在治疗干性咳嗽时镇咳效果确切,且磷酸二甲啡烷在治疗干性咳嗽时的镇咳效果与氢溴酸右美沙芬相当,两药的安全性相似。

正交试验优选磷酸二甲啡烷片的处方工艺

目的：优化磷酸二甲啡烷片的处方。方法：以磷酸二甲啡烷60 min的溶出度为考察指标,采用L9（34）正交表进行设计,对处方中淀粉用量、微晶纤维素用量、羟丙甲纤维素E5溶液浓度和交联羧甲基纤维素钠用量进行优化,检测最优处方所制片剂的脆碎度、硬度、60 min溶出度和主药含量;比较其与进口片剂在0.1 mol/L盐酸、p H 6.8的磷酸盐缓冲液、水、p H 4.0的醋酸盐缓冲液中溶出曲线的相似性。结果：磷酸二甲啡烷片（1 000片）的最优处方为磷酸二甲啡烷10 g、淀粉60 g、微晶纤维素40 g、10%羟丙甲纤维素E5水溶液、交联羧甲基纤维素钠25 g。按最优处方制备的3批磷酸二甲啡烷片的脆碎度为0.42%~0.58%、硬度为9.8~10.5kg、60 min溶出度为94.89%~96.21%、主药含量为99.21%~99.52%。在4种溶出介质中,自制片剂与进口片剂溶出曲线的相似因子（f2）均大于50。结论：成功制得磷酸二甲啡烷片,且处方合理;所制片剂与进口片剂的体外溶出行为相似。

HPLC法测定磷酸二甲啡烷胶囊对映异构体

目的建立测定磷酸二甲啡烷胶囊对映异构体的高效液相色谱法。方法依据高效液相色谱法(2015版中国药典4部通则0512)测定,用甲基丙烯酸-萘酯乙胺基键合硅胶[YMC CHIRAL NEW(R)]为填充剂(4.6 mm×250 mm,5μm);以0.5 mol·L^-1高氯酸钠溶液-乙腈(60:40)为流动相;柱温为40℃;流速为1 mL·min^-1;检测波长为220 nm。结果磷酸二甲啡烷与其对映异构体依次出峰,分离度大于1.5,理论板数按磷酸二甲啡烷计算大于2 000;检测限为4 ng,定量限为10 ng;磷酸二甲啡烷及其对映异构体在浓度为0.5~5.1μg·L^-1、进样量为0.01~0.10μg的范围内,峰面积对浓度呈良好的线性关系(相关系数r=0.999 9);外标法测得平均回收率为98.44%,自身对照法测得平均回收率为98.03%,准确度高;具有良好的稳定性和重复性。结论本方法经方法学验证,可用于研究测定磷酸二甲啡烷胶囊中的对映异构体。

磷酸二甲啡烷胶囊在健康人体的药动学研究

目的研究磷酸二甲啡烷胶囊单次及连续多次给药的药代动力学特征,为其临床用药提供可靠依据。方法 12例受试者采用随机、开放、二重3×3拉丁方试验设计,单次及连续多次给药后,研究磷酸二甲啡烷胶囊在健康人体内药代动力学特征。结果单次给药10 mg、20 mg、40 mg后,二甲啡烷主要药动学参数:cmax为(1.430±1.265)μg·L^(-1)、(3.502±2.917)μg·L^(-1)、(5.748±4.635)μg·L^(-1),tmax为(3.13±1.32)h、(2.83±0.58)h、(3.17±1.63)h,AUClast为(15.71±15.38)μg·h·L^(-1)、(34.43±27.97)μg·h·L^(-1)、(70.40±66.48)μg·h·L^(-1),t1/2为(8.75±3.45)h、(9.99±2.99)h、(9.53±2.95)h;多次给药20 mg后二甲啡烷主要药动学参数:cmax为(7.225±6.646)μg·L^(-1)、tmax为(2.38±0.71)h、AUClast为(124.02±129.08)μg·h·L^(-1)、t1/2为(13.24±3.08)h。结论单次给药10~40 mg的人体药动学特征符合一级速率线性动力学过程;20 mg多次给药呈线性动力学累加,体内消除符合一室模型;药动学参数与文献报道基本一致。

HPLC测定磷酸二甲啡烷原料药中的三个异构体杂质

目的建立磷酸二甲啡烷原料药中3个异构体杂质的定量分析方法。方法流动相为正己烷-异丙醇-甲醇-三氟乙酸-二乙胺(850∶100∶50∶1∶0.5),流速为1.0 mL·min^(-1),采用CHIRALCEL^(Ⓡ)OZ-H(4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱,检测波长为215 nm,柱温35℃,进样量20μL,以主成分自身对照法计算异构体含量。结果磷酸二甲啡烷主峰与对映异构体杂质M分离度大于1.5、杂质G与杂质I之间分离度大于1.0杂质,M、G、I分别在(0.5180~1.5540)(0.5080~1.5240)(0.5075~1.5225)μg·mL^(-1)内线性关系良好(相关系数r分别为0.9950、0.9995、0.9995);相对主成分的校正因子分别为1.19、0.99、1.03;加样回收率分别为112.3%、88.3%、102.9%(n=9);定量限为0.5085、0.5260、0.5075μg·mL^(-1);检测限为0.1526、0.1578、0.1692μg·mL^(-1)。3批样品结果异构体杂质M最大值为0.017%,杂质G、I均小于检测限。结论该方法简便,准确度,重复性良好,可用于检测磷酸二甲啡烷合成工艺中产生的3个异构体杂质。

1-(4-甲基苄基)-2-甲基-八氢异喹啉盐酸盐的合成

化合物1-(4-甲基苄基)-2-甲基-八氢异喹啉盐酸盐(1)是制备新型镇咳药磷酸二甲啡烷的关键中间体。对化合物1的合成工艺进行研究,以4-甲基苯乙酸为原料,采用氯化亚砜氯代制得4-甲基苯乙酰氯,再与2-环己烯基乙胺反应,再经环化、还原、N-甲基化和成盐酸盐纯化得到目标产物1,总收率约54%,纯度大于98%。该工艺具有原料易得、操作简便、产率和纯度高、成本低等优点,适合工业化生产。