2-甲酰基-3-乙酰基-4-甲基-5-苄氧羰基吡咯的合成

以乙酰乙酸苄酯(1)为原料,经过亚硝化、还原、与乙酰丙酮加成环化生成2,4-二甲基-3-乙酰基-5-苄氧羰基吡咯(5),通过选择性氧化反应制得目标化合物2-甲酰基-3-乙酰基-4-甲基-5-苄氧羰基吡咯(6),反应的总收率约为34%。研究了反应条件和氧化剂分别对化合物5合成收率和选择性氧化反应的影响。结果表明,合成化合物5的最佳反应条件为:反应介质pH值为3.8～4.0,反应温度85～90℃,锌粉与反应物1之间的摩尔比2.6:1,产物收率达到65%;化合物5中α-甲基选择性氧化反应的最佳氧化剂为硫酰氯,产物收率达到52.5%。合成产物的结构用元素分析、1HNMR、IR和MS测试技术进行了表征。

Paal-Knorr缩合法合成N-烷氧羰基-2,5-二甲基吡咯

用对甲苯磺酸作催化剂、甲苯为溶剂，使氨基甲酸酯和2，5-己二酮进行Paal—Knorr缩合反应，拭沸脱水6h，合成出了5种N-烷氧羰基-2，5-二甲基吡咯，产率为76％～89％。探讨了氨基甲酸酯和2，5-己二酮进行Paal—Knorr缩合反应的机理，研究了催化剂种类及用量、反应溶剂和氨基甲酸酯的结构对缩合反应产率的影响。

(3S)-3-[(苄氧羰基)-甲基]-吗啉-2,5-二酮的合成研究

以β-苯甲基-L-天冬氨酸酯和溴乙酰溴为原料合成了(3S)-3-[(苄氧羰基)-甲基]-吗啉-2,5-二酮,产物用FTIR图谱、1H-NMR图谱进行结构表征。通过考察酰化反应中体系pH值和环化反应中反应物滴加速度对反应产率的影响,确定了pH=8、滴加速度0.006 mol/h为较佳的合成条件。通过对合成工艺的改进,反应总产率达到了33%以上。

厄他培南钠的合成研究

以(2S,4S)-2-[(3-羟基羰基)苯基]-氨基甲酰基吡咯烷-4-基巯醇(1)与(4R,5S,6S,8R)-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸-(4-硝基苯基)甲酯(2)为原料,经缩合、脱保护、树脂纯化制备了公斤级厄他培南钠(4)的。总收率61.5%,纯度99.4%。

HPLC法测定2种保护组氨酸衍生物中的对映体

建立了HPLC法测定N-苄氧羰基-L-组氨酸(Cbz-L-His-OH)和1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-芴基-9-甲氧基)羰基]-L-组氨酸[Fmoc-L-His(Boc)-OH]中对映体杂质的含量。色谱柱采用DAICEL CHIRALPAK■ZWIX(+)柱(3.0 mm×150 mm,3.0μm),流动相为甲醇∶水∶甲酸∶二乙胺(900∶100∶1.9∶4.16),柱温为35℃,流速为0.2 ml/min,进样量为10μl,检测波长为220 nm。结果显示,Cbz-His-OH的L和D构型、Fmoc-His(Boc)-OH的L和D构型均能达到有效分离,分离度均大于2.0;Cbz-D-His-OH和Fmoc-D-His(Boc)-OH的检测限为141、50 ng/ml,定量限为476、163 ng/ml。2对对映体在相应浓度范围内与峰面积的线性关系良好,Cbz-D-His-OH和Fmoc-D-His(Boc)-OH的加样回收率均为90.0%~100.0%,RSD(n=9)均小于3.0%。样品测定结果显示,Cbz-L-His-OH和Fmoc-L-His(Boc)-OH中对映体杂质含量均小于0.01%。建立的方法专属性强、重复性好、准确度高,可为Cbz-L-His-OH和Fmoc-L-His(Boc)-OH中对映体杂质含量的测定提供参考。