应用均匀设计考察 2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉合成工艺

２－氯－４－氨基－６，７－二甲氧基喹唑啉是合成一系列喹唑啉类α１受体阻滞剂的重要中间体．应用均匀设计考察合成工艺中氧化反应，使其收率由原来的４５％提高到６０％．

4-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成研究

以4,5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸为起始原料,经环化、氯化和取代反应合成了4-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉(3),其结构经1H NMR及MS(APCI)表征。分别对中间体1、2和产物3的合成方法进行了探索,结果表明,在优化合成路线下,目标化合物3的总收率为61%。

2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成

目的合成2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉。方法以香草醛为原料,经甲基化、硝化、氧化、还原、环合、氯化、胺化等反应制得目标化合物。结果及结论该实验方法总收率26%,反应条件温和,操作简便,适合工业化生产。

4-[2-(1-哌嗪基)-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉基]-3-甲氧基-D-肌醇的合成

以右旋肌醇甲醚为原料,经缩酮化、磺酸酯化、酸解脱保护、缩合等反应合成了4-[2-(1-哌嗪基)-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉基]-3-甲氧基-D-肌醇,此方法具有条件温和、便于操作和产率高等特点。利用波谱分析和元素分析对中间体和标题化合物进行了结构确定。

6,7-二甲氧基-4-(3′-三氟甲基)苯胺基喹唑啉的快速合成与体外活性测定

以6-氨基藜芦酸和甲酰胺为起始原料,在三氯氧磷存在下经“一锅法”直接合成了6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉(1),1与间三氟甲基苯胺在无溶剂条件下经微波辐射得到标题化合物,其结构经1H NMR,IR,MS和元素分析确证,并测定了其体外抗肿瘤活性。

4-氨基-2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成

香草醛经甲基化、硝化、氧化、酯化、还原、环合、氯化及氨化制得盐酸特拉唑嗪等喹唑啉类药物的中间体4-氨基-2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉,并考察了硝化、氧化过程中反应温度和投料比等因素对反应的影响,确立了最佳工艺条件,总收率约37%。

6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成

以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料,通过醚化、硝化、还原、成环四步反应合成新型抗癌药物中间体6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮,改进了工艺,考察了各类工艺条件对目标产物收率的影响,得到最适宜反应条件,在优化条件下,总收率为83.7%。

6,7二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成研究

为制备抗肿瘤活性好的喹唑啉类药物重要中间体6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮,采用醚化反应、硝化反应、催化还原反应和关环方法,以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料经四步反应合成了6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。通过对工艺条件的改进和优化,得到了6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮,产品总收率达90%以上。改进后的工艺具有产品收率高、操作简单、环境友好、适合大规模生产的特点。

3,4-二甲氧基苯胺的合成

以3,4-二甲氧基苯为原料。在0-5℃低温条件下,以硝酸和硫酸按比例配成的混酸进 行硝化,反应结束后过滤得到3,4-二甲氧基硝基苯,该步反应的收率有97％。然后以乙醇为溶剂, 雷尼镍为催化剂,在1．6 MPa的氢气压力下,于高压釜中100℃条件下通过催化加氢将3,4-二甲氧 基硝基苯还原为3,4-二甲氧基苯胺。该反应的收率达到90％以上,纯度达到98％以上。

新型喹唑啉类α1受体阻滞剂的合成研究

以二乙醇胺为起始原料,经卤代反应制得双(2-卤乙基)胺氢卤酸盐,通过与取代苯胺进行环合反应而制得取代苯基哌嗪,再与2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉反应生成目标化合物。

RP-HPLC法同时测定多沙唑嗪及其中间体

多沙唑嗪通常由中间体BCP和ACQ合成，为考察产品质量，有必要建立多沙唑嗪及其中间体的测定方法。该文建立并优化了反相高效液相色谱法（RP—HPLC）同时测定多沙唑嗪及其中间体。结果表明，以C18柱（4．6mm×250mm）为色谱柱，流动相组成V（CH3OH）：V[c（KH2PO4）=0．02mol／L，pH=3．0]=70：30，流速0．6mL／min，检测波长246nm，多沙唑嗪与BCP、ACQ可达到基线分离，分离度大于2．0。各物质在1-20mg／L内的色谱峰面积与质量浓度之间线性关系良好（r〉0．999），该方法的准确度（回收率〉99％）和精密度（RSD〈4％）高，操作简便快速，可望用于多沙唑嗪产品质量研究和控制。

盐酸阿夫唑嗪的改进合成方法

2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲腈与DMF缩合得到6,7-二甲氧基-1H,3H-喹唑啉-2,4-二酮(Ⅱ),Ⅱ经过氯化、胺化、缩合和酸化得到目标产物盐酸阿夫唑嗪(Ⅰ),总产率38.5%。探讨了催化剂、反应温度和反应时间对中间体Ⅱ收率的影响。化合物的结构经IR、1HNMR和ESI-MS等进行了表征。

盐酸特拉唑嗪有关物质的色谱-质谱结构鉴定

目的:采用色谱-质谱联用技术对盐酸特拉唑嗪有关物质进行结构鉴定。方法:采用Sepax GP-C8(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,以醋酸铵缓冲液(1 L中含醋酸铵4.0 g,以甲酸调p H至3.2)-乙腈(1685∶315)流动相等度洗脱,对盐酸特拉唑嗪有关物质进行分离;采用电喷雾正离子化的四极杆飞行时间质谱(LC-Q-TOF/MS)方法测定离子准确质量并分析子离子特征,结合对照品对照确证有关物质结构。质谱电喷雾正离子化的喷雾电压3 k V、雾化氮气压力150 k Pa、气流量6 L·min-1、温度180℃。结果:在所建立的条件下,盐酸特拉唑嗪与其有关物质分离良好,检测出14个有关物质,并综合分析鉴定了有关物质结构,它们大都具有4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉母核结构,制剂中有关物质状态与原料药中的相似。结论:色谱-质谱联用技术能有效地鉴定盐酸特拉唑嗪有关物质,为其工艺和质量控制提供参考依据。