HPLC法测定二甲苯磺酸拉帕替尼片中拉帕替尼的含量

目的:建立测定二甲苯磺酸拉帕替尼(LD)片中拉帕替尼含量的方法。方法:采用高效液相色谱法。色谱柱为KromasilC18,流动相为0.01mol·L-1K2HPO4缓冲液-甲醇(20∶80),流速为1.0mL·min-1,检测波长为262nm,进样量为20μL。结果:拉帕替尼检测浓度的线性范围为20.14～181.3μg·mL-(1r=0.9999);平均回收率为99.35%(RSD=0.38%)。结论:本方法操作简便快捷,结果准确可靠,可用于LD片的质量控制。

高效液相色谱法测定二甲苯磺酸拉帕替尼片有关物质

目的建立测定二甲苯磺酸拉帕替尼片有关物质的高效液相色谱法。方法采用Waters Xterra MS C18色谱柱(4.6mm×250 mm,5μm);以0.01 mol.L-1磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值至3.2)为流动相A,以乙腈为流动相B,梯度洗脱,流速1.0 mL.min-1;检测波长265 nm,柱温40℃。结果拉帕替尼杂质A、拉帕替尼杂质2和拉帕替尼杂质1分别在0.02～8.08、0.02～8.26和0.02～8.29 mg.mL-1内线性关系良好,r≥0.999 9,定量限分别为1.0、1.4、2.1 ng,杂质高、中、低浓度的平均回收率(n=9)在100.2%～102.9%,RSD(n=9)在0.02%～0.66%,可以满足杂质分析的要求。结论本方法简便、准确、专属性强,可定量测定二甲苯磺酸拉帕替尼片的有关物质。

HPLC法测定二甲苯磺酸拉帕替尼含量及其有关物质

目的:建立二甲苯磺酸拉帕替尼含量测定及有关物质检查方法。方法:采用高效液相色谱法。色谱柱为ODS色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以乙腈-0.005 mol·L^(-1)乙酸铵溶液(55:45)为流动相,检测波长为260 nm,柱温为30℃,流速为1.0 rml·min^(-1),进样量20μl。结果:在所建立的色谱条件下,拉帕替尼与各杂质分离度良好,二甲苯磺酸拉帕替尼浓度在10.4~207.2μg·ml^(-1)范围内与峰面积呈良好线性关系(r=0.999 9),最低检出量为0.5 ng。结论:所建立的方法操作简便,专属性好,可用于二甲苯磺酸拉帕替尼含量及其有关物质的测定。

EGFR和ErbB2双重酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼二甲苯磺酸酯的研究进展

拉帕替尼是一种人源2型表皮生长因子受体(HER2)和表皮生长因子受体(EGFR)双重酪氨酸激酶抑制剂,与卡培他滨联用治疗女性HER2阳性的乳腺癌。我们利用MEDLINE进行关键词为拉帕替尼的文献检索,对其药理作用、药动学、临床疗效及安全性,药物相互作用等进行综述。

卡培他滨联合马来酸吡咯替尼与甲苯磺酸拉帕替尼治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者的近期效果及安全性研究

目的比较卡培他滨联合马来酸吡咯替尼与甲苯磺酸拉帕替尼治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者的近期效果及安全性。方法选取2021-06—2022-10就诊于郑州大学第二附属医院乳腺外科的60例HER-2阳性晚期乳腺癌患者,依据随机表法分为2组,各30例。观察组采用卡培他滨联合马来酸吡咯替尼方案,对照组采用卡培他滨联合甲苯磺酸拉帕替尼方案。以21 d为1个治疗周期,治疗至疾病进展或不能耐受药物副反应为终点。比较2组患者的临床疗效、疾病控制率(DCR)、疾病的无进展时间(PFS)及不良反应发生率。结果治疗2个周期后,观察组患者的DCR高于对照组,治疗后6个月、12个月及中位PFS均长于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。2组患者副反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。结论与马来酸吡咯替尼联合甲苯磺酸拉帕替尼比较,卡培他滨联合马来酸吡咯替尼治疗晚期HER-2阳性型乳腺癌,能提高患者的DCR、延长PFS,且不增加副反应发生率。

瓜环对抗癌药物二甲苯磺酸拉帕替尼溶解度及溶出度的影响研究

本文研究了七元瓜环(Q[7]),八元瓜环(Q[8])与抗癌药物二甲苯磺酸拉帕替尼(LD)之间的主客体相互作用,以及瓜环对LD溶解度及溶出度的影响,研究结果表明:Q[7],Q[8]两种瓜环均可与LD形成稳定的1∶1配合物。其作用平衡常数分别为:2.43×105L·mol^(-1),1.02×106L·mol^(-1)两种瓜环的加入对LD具有较好的增溶效果,且对LD的溶出度均有一定程度的改善,该实验结果为瓜环促进难溶药物溶解度提供了一定的理论依据。

新型抗肿瘤药二对甲苯磺酸拉帕替尼及其临床特点和市场潜力

二对甲苯磺酸拉帕替尼单水合物（lapatinib distosylate monohydrate／Tykerb，以下简称为拉帕替尼）是一能够同时靶向人表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体-2（HER2）的小分子激酶抑制剂，它由GlaxoSmithKline公司开发并已于2007年3月获得美国FDA批准，用于合用Roche公司的卡培他滨（capecitabine／Xeloda）治疗已经接受过包括一种蒽环类药物、一种紫杉烷类药物和曲妥珠单抗（trastuzumab／Herceptin）在内在先疗法治疗且肿瘤过度表达有HER2的进行性或转移性乳腺癌。本文就此新型抗肿瘤药及其临床特点和市场潜力作一概要论述。

原子吸收光谱法测定化学原料药(对甲苯磺酸拉帕替尼)中的钯

本文通过配制钯系列标准溶液,采用标准曲线法,验证了标准曲线方程和相关系数、钯回收率及检出限和定量限。结果确定该方法的相关系数为0.999以上,钯回收率较好,在92%～98%之间。方法检出限为0.0297 mg/kg,方法定量限为0.0899mg/kg,RSD值为2.45%。该法可以完全用于原料药(对甲苯磺酸拉帕替尼)中钯催化剂钯残留的测定,可为药品(对甲苯磺酸拉帕替尼)的质量控制提供依据。

顶空气相色谱法测定甲苯磺酸拉帕替尼原料药中的7种残留溶剂

目的建立同时测定甲苯磺酸拉帕替尼原料药中残留溶剂1，2．二甲氧基乙烷、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、异丙醇残留量的方法。方法采用顶空进样气相色谱法，以N，N-二甲基乙酰胺为溶剂，外标法计算残留溶剂量。色谱柱为DB．624，起始温度为45℃，维持3min，再以每分钟20＊C的速率升温至230℃，维持3mira进样口温度为200℃；检测器温度为280℃；顶空瓶平衡温度为80℃；平衡时间为20min；载气为氮气，流速为2．0mL／min。结果7种残留溶剂在考察的浓度范围内线性关系良好（r=0．9980～0．9998）；平均加样回收率为96．57％～100．79Vo（RSD=0．95％-3．21％）。结论该方法操作简单、方法灵敏、结果准确，可用于甲苯磺酸拉帕替尼原料中残留溶剂检查。

HPLC法测定二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中的有关物质

目的:建立测定二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有关物质的方法。方法:采用高效液相色谱法。色谱柱为Waters Symmetry C_(18),流动相为甲醇-0.01 mol/L乙酸铵溶液(梯度洗脱),流速为1.0 mL/min,检测波长为240 nm,柱温为40℃,进样量为10μL。结果:在该色谱条件下,主成分峰与各杂质峰分离度均良好;杂质A、B、C和二对甲苯磺酸缘生替尼检测质量浓度线性范围均为0.25~2.0μg/mL(r≥0.999 0),杂质A、B、C的定量限分别为0.5、0.5、2.5 ng;精密度、稳定性、重复性试验的RSD<1.0%;加样回收率分别为97.9%~102.6%、95.1%~107.7%、95.8%~107.5%,RSD分别为1.4%、4.2%、4.1%(n=9)。结论:该方法专属性好、操作简便,可用于二对甲苯磺酸缘生替尼原料药中有关物质的测定。

激光散射测定甲苯磺酸拉帕替尼粒度方法的建立和验证

目的 建立激光散射法测定甲苯磺酸拉帕替尼原料药的粒度分布。方法 采用Malvern Mastersizer 2000型激光粒度分析仪及Hydro 2000MU型湿法进样器,样品采用2%十二烷基硫酸钠分散,样品折射率1.5,样品吸收率1,遮光比8%~20%,超声50 s,循环速度2000 r/min,样品测量5次。结果 d(0.5)值的RSD均小于3%,d(0.1)和d(0.9)值的RSD均小于5%。结论 本法可准确测定甲苯磺酸拉帕替尼原料药的粒度。

气质联用技术检测对甲苯磺酸酯类杂质

建立了气相色谱-质谱联用法测定对甲苯磺酸拉帕替尼中的对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯和对甲苯磺酸异丙酯。采用6%氰丙基苯基94%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱,以衍生技术和顶空进行技术相结合,质谱法检测。对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯和对甲苯磺酸异丙酯分别在0.040μg/m L^2.203μg/m L、0.125μg/m L^6.877μg/m L和0.002μg/m L^0.109μg/m L浓度范围内线性关系良好,平均回收率分别为99.6%、98.2%和103.8%,定量限均为0.001μg/m L。

裸鼠乳腺癌模型评价拉帕替尼固体分散体的药效

目的利用裸鼠乳腺癌模型评价拉帕替尼固体分散体的抑瘤效果。方法采用溶剂挥发法,制备不同表观溶解度的甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体,建立裸鼠乳腺癌模型,设置模型组、TYKERB对照组、低水溶性组、中水溶性组和高水溶性组,分别灌胃给药6周,比较各组的肿瘤增殖率、抑瘤率、表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)蛋白表达量,评价药物表观溶解度的改善与抑瘤作用的关系。结果拉帕替尼表观溶解度的增加与其抑瘤效应成正相关,高水溶性组和中水溶性组与TYKERB对照组比较,肿瘤增殖率、抑瘤率、EGFR和HER2蛋白表达量等指标均有显著改善(P <0. 05)。结论固体分散技术能显著提高甲苯磺酸拉帕替尼的表观溶解度和抑瘤作用。

~1H定量核磁共振波谱法测定二对甲苯磺酸缘生替尼对照品的含量

目的:建立采用1H定量核磁共振波谱法测定二对甲苯磺酸缘生替尼对照品的含量。方法:采用核磁共振波谱法。使用Bruker Ascend^(TM) 400超导核磁共振谱仪,以氘代DMSO为溶剂,脉冲宽度为10.0μs,延迟时间为1 s和扫描次数32的条件下采集试样氢谱。结果:以化学位移δ分别为5.31和6.28的二对甲苯磺酸缘生替尼和顺丁烯二酸的氢质子峰作为定量峰,其峰面积比与其质量比的线性回归方程为Y=0.128 1X-0.000 4,相关系数为0.999 9,含量测定的重复性试验的RSD为0.20%(n=6)。测得二对甲苯磺酸缘生替尼的含量为98.54%。结论:分析结果表明,在没有对照品的情况下,核磁共振波谱法可用于二对甲苯磺酸缘生替尼的含量测定,该方法可行,具有快速、准确、简便的优点。

甲苯磺酸拉帕替尼有关物质的HPLC法测定

建立了高效液相色谱法测定甲苯磺酸拉帕替尼的有关物质。采用Ultimate？XB-C18色谱柱,以乙酸铵缓冲液（取乙酸铵3.0 g,加水1 L使溶解,用冰乙酸调至p H 4.0）∶乙腈为流动相,梯度洗脱,检测波长260 nm。有关物质A、B、C与甲苯磺酸拉帕替尼分别在0.15~1.0、0.30~2.0、0.15~1.0和0.50~10.0μg/ml范围内线性关系良好。有关物质A、B、C的平均回收率分别为105.57%、103.47%和105.08%,RSD分别为1.49%、5.85%和0.89%。有关物质A、B、C与甲苯磺酸拉帕替尼的检测限分别为0.05、0.05、0.10和0.08μg/ml。

甲苯磺酸拉帕替尼中对甲苯磺酸酯的柱前SPE-HPLC法测定

建立了柱前固相萃取(SPE)高效液相色谱法测定甲苯磺酸拉帕替尼中的对甲苯磺酸甲酯。以二氯甲烷∶甲酸(95∶5)作为洗脱溶剂,样品经硅胶SPE柱洗脱后进样测定。HPLC采用Inertsil ODS-3色谱柱,以10 mmol/L磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调至p H 2.5)∶甲醇为流动相,线性梯度洗脱,检测波长225 nm。对甲苯磺酸甲酯在0.014~0.14 mg/ml范围内线性关系良好,平均回收率为100.1%,RSD为0.97%。

冷冻干燥法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体及其大鼠药动学评价

目的用冷冻干燥技术制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体,以提高其生物利用度。方法以PVPS630和soluplus^■为载体,采用冷冻干燥法制备甲苯磺酸拉帕替尼固体分散体,通过SEM、DSC、XRPD等手段对固体分散体进行表征,通过表观溶解度、溶出度和大鼠体内药动学测定,评价固体分散体的增溶效果和生物利用度的改善情况。结果在相同药载比的条件下,PVPS630组的溶出度和表观溶解度均优于soluplus^■组。DSC、XRPD、SEM等表征结果显示,PVPS630为载体的固体分散体中,原料均以非晶态存在,而以soluplus^■为载体时,只有药载比为1∶3条件下,原料才呈现非晶态特征。大鼠药动学测定结果表明,固体分散体(甲苯磺酸拉帕替尼-PVPS630为1∶3)较上市药品AUC提高23.64%。结论载体PVPS630与甲苯磺酸拉帕替尼的相容性更理想;固体分散技术有助于本品提高生物利用度。

HPLC-MS法分析甲苯磺酸拉帕替尼中痕量基因毒性杂质

目的：建立液相色谱-质谱联用方法测定甲苯磺酸拉帕替尼中基因毒性杂质的含量。方法：采用色谱柱C18（4.6 mm×250 mm,5μm）,以0.1%甲酸溶液-乙腈（20∶80）为流动相,流速1.0 mL·min^-1,电喷雾离子化（ESI）正离子模式下选择m/z252离子进行检测。结果：基因毒性杂质4-（3-氟苯甲氧基）-3-氯苯胺质量浓度在0.08～8 ng·mL^-1范围内,与峰面积线性关系良好（r=1.000）;检测限为0.003 6 ng,定量限为0.010 7 ng;样品中基因毒性杂质测定结果的重复性良好,RSD（n=6）为7.5%;基因毒性杂质平均回收率（n=9）为96.6%。结论：本方法操作简便,结果可靠,可以用于甲苯磺酸拉帕替尼中基因毒性杂质4-（3-氟苯甲氧基）-3-氯苯胺含量的检测。

柱前衍生-HPLC-FLD法测定对甲苯磺酸拉帕替尼中的基因毒性杂质

目的：建立荧光胺柱前衍生-高效液相色谱-荧光检测法,测定对甲苯磺酸拉帕替尼中的基因毒性杂质3-氯-4-（3-氟苯基甲氧基）苯胺。方法：3-氯-4-（3-氟苯基甲氧基）苯胺在p H 3.3条件下,与荧光胺反应生成荧光产物,采用高效液相色谱-荧光检测法测定,使用Kromasil l00-5C18色谱柱（150 mm×4.6 mm,5μm）,以0.05 mol·L^-1醋酸铵缓冲液（p H4.5）-乙腈（50∶50）为流动相,流速1.3 m L·min^-1,荧光检测器激发波长290 nm,发射波长503 nm。结果：线性范围为5~50ng·m L^-1（r=0.996 1）;定量限为2.0 ng·m L^-1（相当于0.000 04%）;平均回收率（n=12）为96.4%;实验测得3批甲苯磺酸拉帕替尼中3-氯-4-（3-氟苯基甲氧基）苯胺含量分别为0.000 10%、0.000 08%与0.000 11%。结论：建立的方法经方法验证,适用于对甲苯磺酸拉帕替尼中3-氯-4-（3-氟苯基甲氧基）苯胺的测定。