α-芋螺毒素ArIB[V11L,V16D]多肽偶联药物与荧光探针的设计与合成

α-芋螺毒素Ar IB[V11L,V16D]是目前已知最优的α7乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor,n ACh R)高选择性抑制剂。为探索该毒素的化学改造方法,丰富其在靶向n ACh R方面的应用,本研究利用连接子分别将喜树碱和7-氨基-4-甲基香豆素与Ar IB[V11L,V16D]的[2,4]位二硫键共价连接,构建了两个多肽偶联药物(peptide-drug conjugate,PDC)Ar IB[V11L,V16D]-5与Ar IB[V11L,V16D]-6和一个荧光标记肽Ar IB[V11L,V16D]-7;细胞毒活性评价结果表明两个PDC对非小细胞肺癌细胞系A549的IC_(50)分别是喜树碱的1.3倍与4.1倍,其活性在细胞水平上略有降低且与连接子结构相关;荧光光谱扫描结果表明荧光标记肽的激发波长与发射波长分别为340与403 nm,该荧光标记肽未发生荧光淬灭且保留了标记物7-氨基-4-甲基香豆素的荧光特性。该修饰改造为α-芋螺毒素Ar IB[V11L,V16D]在PDC与荧光探针方面的进一步应用奠定坚实基础。

抗体与小分子药物一体化的完美“联姻”——解析抗体-药物偶联物之定点偶联

基于单抗的靶向疗法已成为各种癌症的重要治疗手段,抗体与小分子药物一体化的联姻——抗体—药物偶联物(antibody-drugconjugates,ADC)新药获得了突破性进展。传统ADC是将药物与抗体的赖氨酸残基或链间二硫键还原而产生的半胱氨酸残基相偶联而形成,其稳定性差,易发生聚集,且其中药物易脱落而产生非治疗性毒副作用。而应用近年发展起来的定点偶联技术所获ADC,除均一性好外,还保留了母体单抗的药动学性质,毒副作用也远低于具有相同偶联比的传统ADC,极有可能发展成为新一代重磅药物。综述4种ADC定点偶联方法。