多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂对顺铂在肺癌治疗中增敏的作用研究

目的探讨多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP-1)抑制剂4-氨基-1,8-萘二胺(4-AN)对顺铂在肺腺癌治疗中的增敏作用及相关机制。方法应用MTT法和克隆形成试验检测4-AN与顺铂联合作用对A549细胞的细胞毒性作用;应用单细胞凝胶电泳和微核试验检测4-AN与顺铂联合作用对A549细胞的遗传毒性作用。结果 4-AN可以增加顺铂对A549细胞的杀伤作用,且杀伤作用随4-AN浓度增加而增强;4-AN可以增加顺铂导致的DNA单双链断裂和染色体损伤,而且随药物浓度的增加,损伤作用增强。结论抑制PARP-1可以有效的增加A549对顺铂的敏感性,其作用机制可能是通过抑制A549细胞DNA单双链损伤修复,继而引起染色体损伤,导致细胞的生长和克隆受到抑制。

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂对食管鳞状细胞癌的放疗增敏作用

食管癌是目前常见的消化道恶性肿瘤之一,中国食管癌的发病和病死例数约占全球50%,食管鳞状细胞癌是最常见的食管癌类型。放疗是食管鳞状细胞癌综合治疗中的重要手段,尽管放疗对食管鳞状细胞癌患者的初始治疗效果较好,但多数患者最终会出现病情进展或复发。因此,如何在不增加不良反应的同时,应用其他药物来提高放疗疗效、克服放疗抵抗,是目前治疗亟待解决的难题。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶是一种多功能蛋白质翻译后的修饰酶,可参与DNA损伤修复及体内细胞信号转导等过程。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂可以通过抑制DNA损伤修复,促进肿瘤细胞死亡,成为近年来研究食管鳞状细胞癌放疗增敏的新方向。本文对多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂对食管鳞状细胞癌放疗增敏的作用机制及研究进展进行综述。

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂治疗结直肠癌的研究进展

结直肠癌恶性程度高,尽管在化疗基础上采用靶向药物治疗提高了疗效,晚期结直肠癌患者预后仍较差。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂作为第一个协同致死机制类靶向药物,在同源重组缺陷的卵巢癌、乳腺癌中应用广泛,取得较好的临床效果。近些年来,随着二代测序技术的进步和精准靶向治疗日渐成熟,越来越多的临床试验开始探索PARP抑制剂在结直肠癌中的应用。文章阐述了PARP抑制剂治疗结直肠癌的相关分子机制及几种联合PARP抑制剂治疗方案在结直肠癌领域的应用,以期为晚期结直肠癌治疗提供新思路。

疏肝健脾补髓方防治多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂维持治疗卵巢癌所致血液毒性的效果观察

目的观察疏肝健脾补髓方防治多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)维持治疗卵巢癌所致血液毒性的效果。方法选取2021年8月至2023年12月就诊于安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤科及医联体科室符合纳入标准的卵巢癌患者60例,按照随机数字表法分为观察组(30例)及对照组(30例)。对照组予以PARPi维持治疗,观察组在对照组基础上联合疏肝健脾补髓方同步治疗。治疗3个月后比较2组血液毒性发生率、严重程度、持续时间、中医证候积分及疗效、不良反应情况。结果治疗3个月后,观察组贫血、血小板减少及中性粒细胞减少发生率[26.7%(8/30)比53.3%(16/30)、23.3%(7/30)比50.0%(15/30)、20.0%(6/30)比46.7%(14/30)]及严重程度均低于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。观察组贫血及血小板减少的持续时间均短于对照组[(2.56±1.33)d比(4.21±2.00)d、(7.33±0.38)d比(9.26±1.22)d],差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗3个月后,观察组中医证候积分明显低于对照组,中医证候疗效好于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。观察组恶心呕吐、腹泻、便秘发生情况轻于对照组(均P<0.05)。结论疏肝健脾补髓方可减轻血液毒性发生率及严重程度,缩短发生时间,同时改善患者中医证候疗效,安全性尚可,维护了PARPi治疗的应答持续性。

预防性护理降低卵巢癌患者使用多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂后不良反应发生率

目的:探讨预防性护理对卵巢癌患者使用多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(adenosine diphosphate ribose)polymerase,PARP]抑制剂后预防不良反应的效果。方法:收集2020年4月至2022年7月苏北人民医院收治的56例卵巢癌患者,随机分为对照组和观察组。对照组实施常规护理,观察组在常规护理的基础上实施预防性护理,比较2组满意度、疗效、焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale,SAS)和抑郁自评量表(Self-Rating Depression Scale,SDS)评分以及不良反应发生率。结果:观察组满意度96.43%,显著高于对照组71.42%(P<0.05),2组患者疗效差异无统计学意义(P>0.05);2组患者护理后SAS、SDS评分均显著低于护理前(均P<0.05);观察组不良反应发生率为14.29%,低于对照组的42.85%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:对使用PARP抑制剂的卵巢癌患者实施预防性护理干预,可有效降低患者使用PARP抑制剂后不良反应的发生率,可在临床推广。

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂在晚期卵巢癌中的研究进展

卵巢癌目前是威胁女性生命健康的主要疾病之一,病死率位居女性生殖系统恶性肿瘤第1位。由于早期病变不易被发现,75%以上患者确诊时已是晚期。晚期卵巢癌是指国际妇产科协会分期Ⅲ~Ⅳ期,预后极差,5年生存率不足50%。近年来,关于卵巢癌维持治疗的探索如火如荼。大量研究表明,聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂用于晚期卵巢癌患者的疗效显著,因此PARP抑制剂逐渐成为卵巢癌治疗的重要一环,其适应证受到广大临床医师的关注。文章就PARP抑制剂在晚期卵巢癌中的研究进展进行综述。

从价值医疗视角探讨晚期卵巢癌多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂维持治疗的用药选择

目前,国内批准了4种多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂用于晚期卵巢癌患者的维持治疗,药物可及性、可负担性得到极大改善。随着PARP抑制剂的广泛使用,临床医师面临着根据指南建议指导个体化临床实践的新挑战。本文从价值医疗视角(有效性、安全性、可及性)探讨了晚期卵巢癌PARP抑制剂维持治疗的用药选择,以期为临床用药提供指导。

核素标记聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂显像剂研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶,参与基因转录、炎症、凋亡、细胞死亡和代谢等生命过程。在增殖活跃的细胞中PARP表达和活性增加,特别是在多种癌细胞中过度表达。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)可以治疗卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、输卵管癌、腹膜癌、胰腺癌等恶性肿瘤。通过放射性核素对PARPi类似物进行标记,靶向结合PARP-1,构建放射性显像剂进行肿瘤显像,可用于治疗决策和疗效评估等。本文将总结核素标记聚腺苷二磷酸核糖聚合酶显像剂的研究进展。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)治疗卵巢癌:影像学研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)的出现,开启了维持治疗卵巢癌的新篇章,使大部分患者预后得到明显改善。影像学可对患者进行非侵入性全面评估,为临床诊治提供重要信息。本文就PARPi作用原理及影像学有关PARPi治疗卵巢癌进展进行综述。

卵巢癌对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂耐药机制的研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂类药物的问世是近年来肿瘤靶向治疗领域中的重要突破之一,其对于卵巢癌的治疗效果颇为显著。然而,一部分患者对于PARP抑制剂的治疗并不敏感,这种耐药现象限制了其在卵巢癌中的应用。探讨PARP抑制剂耐药机制、寻找克服耐药策略成为进一步扩大PARP抑制剂获益人群的迫切需求。现有研究表明,卵巢癌对PARP抑制剂耐药的主要机制有同源重组修复活性恢复、相关信号通路因子表达异常、药物外排作用和复制叉稳定性改变等。本文将就卵巢癌对PARP抑制剂耐药机制的研究进展作一综述,旨在为PARP抑制剂在临床中的合理应用提供理论依据,并对克服耐药策略的探索提供参考思路。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂诱导的血小板减少症的防治研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)是过去10年卵巢癌治疗的突破性药物,通过阻断参与DNA修复过程的酶发挥作用,用于卵巢癌的维持治疗。但PARPi诱导的血小板减少不但增加患者出血风险、降低治疗药物剂量、延迟用药时间,严重时可导致治疗终止,应引起高度重视。本文重点介绍了PARPi诱导血小板减少症的发病率、发生机制、危险因素及防治方法,为临床防治PARPi诱导的血小板减少症提供参考。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂药物不良反应信号挖掘与分析

目的:挖掘、分析聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂的药物不良反应(ADR)信号,为提高临床用药安全提供参考。方法:应用英国药品和保健品管理局(MHRA)的综合标准法挖掘美国FDA不良事件报告系统(FAERS),调取2014年1月1日~2021年12月31日的不良反应事件数据,使用SQL SERVER(2008 R2)数据库整理信息,以4种PARP抑制剂的名称作为检索关键词。结果:截至2021年12月31日,总共收集9 849 888例不良反应事件信息,其中与尼拉帕利相关的不良反应事件9849例,奥拉帕利6655例,他拉唑帕利420例,卢卡帕利3327例;经挖掘后分别得到尼拉帕利的ADR信号597个,奥拉帕利168个,他拉唑帕利35个,卢卡帕利132个。所有信号涉及25个系统,以各类检查指标、胃肠系统疾病症状、血液及淋巴系统疾病症状和良性、恶性及性质不明的肿瘤这4个系统的信号最多。汇总4种PAPR抑制剂共有的前7种信号分别为糖类抗原125升高、血小板计数下降、卵巢癌复发、恶心、肿瘤标志物升高、恶性肿瘤进展和贫血症,其中尼拉帕利和奥拉帕利相关血小板计数下降和恶心信号的时间强度曲线均不稳定。结论:临床使用PARP抑制剂应重点关注血液学检验指标异常和胃肠系统不良反应,尤其对于低体重或基线血小板计数下降的患者,应加强尼拉帕利的药学监护。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在乳腺癌治疗中的临床研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂作为靶向DNA损伤的新型抗肿瘤药物,通过抑制PARP活性以及参与PARP1-DNA捕获两大机制,并凭借与乳腺癌易感基因(BRCA)突变在DNA损伤修复途径中的合成致死作用,为携带BRCA突变的乳腺癌患者提供了临床治疗的新方向.近年来,研究者们试图扩大PARP抑制剂的适用范围,并尝试使用联合治疗方案抑制药物耐药,陆续开展了多个临床试验,获得了阶段性的研究成果.本文综述了PARP抑制剂在乳腺癌治疗中的临床研究进展以及亟待解决的问题.

口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂——尼拉帕尼

尼拉帕尼(niraparib,商品名Zejula)是由Tesaro公司开发的第3个获FDA批准上市的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂,也是第1个用于复发性卵巢上皮细胞癌维持治疗的药物。其特点是使用该药无需进行基因检测,无论患者是否存在乳腺癌易感基因突变,使用该药均能获益。笔者就尼拉帕尼的研发历程、基本性质、作用机制、药动学、药效学、临床试验及应用等作一概述,以期能为临床用药提供帮助。

血液透析患者血清多腺苷二磷酸核糖聚合酶1水平与血管钙化的相关性研究

目的探讨血清多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]1水平与血液透析患者血管钙化的相关性。方法回顾性分析2020年1月至2021年12月在武汉市汉口医院诊治的168例血液透析患者,根据冠状动脉钙化积分对所有患者血管钙化程度进行评估,分为无钙化组45例、轻度钙化组26例、中度钙化组53例、重度钙化组44例。采用酶联免疫吸附法检测血液透析患者血清PARP1水平;Spearman法分析血液透析患者血清PARP1水平与血管钙化积分的相关性;对血清PARP1与白蛋白(albumin,Alb)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、Ca^(2+)、P^(3-)、甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)水平、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hsCRP)的相关性进行Pearson法分析;对影响血液透析患者发生血管钙化的因素进行Logistic回归分析;受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)分析血清PARP1水平对血液透析患者发生血管钙化的诊断价值。结果无钙化组血液透析患者血清PARP1水平为(4.05±1.18)μg/L。与无钙化组相比,轻度、中度、重度钙化组血液透析患者血清PARP1水平均升高(P<0.05),血管钙化程度越重,PARP1水平、钙化评分越高(P<0.05);血液透析患者血清PARP1水平与钙化积分(r=0.662,P<0.05)、Ca^(2+)(r=0.547,P<0.05)、P^(3-)(r=0.421,P<0.05)、PTH(r=0.652,P<0.05)、hs-CRP(r=0.640,P<0.05)水平均呈正相关,与Alb(r=-0.600,P<0.05)、Hb(r=-0.616,P<0.05)水平均呈负相关;Logistic回归分析发现,年龄、透析龄、Ca^(2+)、P^(3-)、PTH、hs-CRP、PARP1是血液透析患者发生血管钙化的危险因素(P<0.05),Alb、Hb是血液透析患者发生血管钙化的保护因素(P<0.05);血清PARP1水平诊断血液透析患者发生血管钙化的ROC曲线下面积为0.936,截断值为4.39μg/L。结论血液透析患者血清PARP1水平随着血管钙化程度的加重而升高,可较好的诊断血液透析患者血管钙化。

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂AG014699联合化疗对三阴性乳腺癌细胞株MDA-MB-231增殖的影响

目的研究多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂AG014699联合多西他赛（DTX）或卡铂（CBP）对三阴性乳腺癌细胞株MDA—MB-231增殖的影响，探讨PARP抑制剂AG014699联合化疗是否有协同抗肿瘤效应。方法PARP抑制剂AG014699与DTX、CBP单独或联合作用于MDA—MB-231细胞，细胞增殖及细胞毒性实验法检测细胞增殖并用联合用药公式分析合用效应（q值0.85—1．15为单纯相加，〉1．15为协同，〈0．85为拮抗）；流式细胞仪分析细胞凋亡及周期分布。结果PARP抑制剂AG014699、DTX、CBP单独作用于MDA—MB-231细胞，均可抑制增殖，诱导凋亡，引起细胞周期阻滞；PARP抑制剂AG014699（10μmol／L）与DTX（10^-8、10^-7、10^-6、10^-5mol／L）、CBP（10^-5、10^-4mol／L）联合作用时，q值在0．85—1．15，显示相加效应；PARP抑制剂AG014699与CBP（10^-3mol／L）联合作用时，q值〉1．15，显示协同效应。PARP抑制剂AG014699联合DTX或CBP能进一步促进凋亡，并使G2／M期细胞比例增加。结论PARP抑制剂AG014699联合化疗药物DTX或CBP能显著抑制MDA—MB．231细胞增殖，发挥相加或协同抗肿瘤作用。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1抑制剂对氢醌致人胚肺成纤维细胞凋亡的影响

目的探讨聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)特异性抑制剂N-(6-氧-5,6-二氢菲啶-2-羟基)-N,N-二甲基乙酰胺-盐酸(PJ34)对氢醌(HQ)所致人胚肺成纤维细胞(HLF细胞)凋亡的影响及其作用机制。方法将离体传代培养的HLF细胞分为阴性对照组、阳性对照组(HQ组)、3个PJ34组和3个PJ34+HQ组。按PJ34不同浓度(0.5、1.0、2.0μmol/L)分为PJ34的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组,作用4 h后检测结果;按PJ34的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组浓度及作用4 h后再分别加入HQ(80μmol/L)分为PJ34+HQ的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组,作用24 h检测结果;HQ组仅用HQ24 h处理。采用PARP-1单克隆抗体荧光标记,流式细胞术检测HLF细胞中PARP-1蛋白表达、细胞凋亡和细胞复制后期(G2)细胞数情况,噻唑蓝(MTT)比色法测定HLF细胞相对存活率。结果各组给予不同剂量的PJ34 4 h后,HLF细胞的存活(增殖)明显受抑制(P<0.05),随着PJ34浓度的增加,其抑制作用进一步增强;PARP-1蛋白表达阳性的HLF细胞百分数均明显低于阴性对照组(P<0.01);流式细胞术检测显示HQ作用24 h后均可引起HLF细胞的调亡,可出现明显的亚二倍体峰,且随着PJ34预处理浓度的增加,其峰值也逐渐增加;HQ可导致细胞周期出现G2期阻滞,PJ34+HQⅠ、Ⅱ、Ⅲ组G2期阻滞减少且差异具有显著性(P<0.05或P<0.01)。结论PARP-l抑制剂PJ34明显抑制HLF细胞PARP-1表达,增加HQ所致细胞凋亡,并通过诱导HLF细胞凋亡抑制其增殖。

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶及其抑制剂在创伤性脑损伤治疗方面的研究进展

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。笔者对PARP的结构和生物学功能进行简要介绍,归纳近几年PARP抑制剂在创伤性脑损伤方面的研究成果,并提出临床策略中可能存在的问题以及未来发展方向。

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1调控β-1,4-甘露糖基转移酶介导甲状腺癌细胞增殖机制

目的探讨多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP1)调控β-1,4-甘露糖基转移酶(ALG1)对甲状腺癌(TC)细胞增殖/凋亡的影响及其潜在机制。方法采用慢病毒表达载体(pLV)构建pLV-EGFP空载与pLV-ALG1过表达8305C细胞系,采用蛋白质免疫印迹法(Western blot)检测细胞蛋白水平表达,使用Kaplan-Meier数据库分析TC患者总生存期(OS);采用细胞计数试剂盒(CCK)-8和集落形成实验检测细胞增殖情况,流式细胞术检测细胞凋亡情况。从TCGA数据库中筛选出TC患者中与PARP1表达呈显著相关的前1000个差异基因,富集相关信号通路,比较这些通路的差异表达状况,并在过表达细胞系中进行相应验证。结果PARP1在TC细胞系中表达显著增加,且与患者OS呈负相关(P<0.05)。PARP1抑制剂(NMS-P118)显著抑制8305C细胞的增殖,促进细胞凋亡(P<0.05)。TCGA数据库筛选并富集分析发现,N-糖基化修饰信号通路显著富集,NMS-P118显著抑制了β-1,4-甘露糖基转移酶(ALG1)的表达水平(P<0.05),但对p38的影响不明显(P>0.05)。生物素标记的甘露糖结合凝集素(MBL)检测发现NMS-P118显著下调了8305C细胞的甘露糖修饰水平(P<0.05)。Kaplan-Meier数据库分析发现TC中ALG1高表达的患者OS具有降低倾向(P<0.05)。过表达ALG1可逆转NMS-P118对8305C细胞增殖的抑制,减少细胞凋亡(P<0.05)。结论PARP1可通过促进糖基转移酶ALG1的表达介导TC的增殖并抑制其凋亡,PARP1可能是治疗TC的重要新靶点。

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂治疗BRCA突变乳腺癌疗效和安全性的Meta分析

目的系统性评价多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂治疗乳腺癌易感基因(BRCA)突变乳腺癌的疗效和安全性。方法检索Pub Med、Embase、Cochrane Library、CNKI、VIP、Sino Med和万方数据库中从2010年1月1日至2022年8月1日所有相关的随机对照临床试验。主要的研究终点是无进展生存期(PFS),次要研究终点是总生存期、客观缓解率和不良事件。结果最终纳入4项符合条件的随机对照临床研究,共纳入1438例患者。Meta分析的结果显示,含有PARP抑制剂的治疗方案显著改善了胚系BRCA突变转移或局部晚期乳腺癌患者的无进展生存期(P<0.00001,HR=0.64,95%CI:0.56~0.74)和客观缓解率(P=0.05,RR=1.54,95%CI:1.01~2.36),然而并没有明显改善总生存期(P=0.06,HR=0.86,95%CI:0.73~1.01)。3级及以上不良事件的发生率之间差异无统计学意义(P=0.39,RR=0.93,95%CI:0.78~1.10)。结论PARP抑制剂可以延长胚系BRCA突变转移或局部晚期乳腺癌患者群体的无进展生存期和客观缓解率,但无法显著改善总生存期,同时不会增加3级以上不良事件发生率。这些发现还需要更多临床研究进一步验证。