芹菜素对二肽基肽酶Ⅳ的抑制作用及其机制

目的:探究芹菜素降血糖作用的机制。方法:考察不同浓度的芹菜素对糖尿病治疗靶点二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)的抑制活性,并进一步利用酶动力学、荧光光谱、分子对接等实验手段明确了芹菜素对DPP-4的抑制类型以及作用机制。结果:芹菜素对DPP-4具有可逆的非竞争性抑制作用,其半数抑制浓度为(62.45±1.22)μg/mL;芹菜素主要通过氢键和范德华力作用与DPP-4形成基态复合物,造成DPP-4内在荧光的猝灭;芹菜素可与DPP-4分子中VAL-207、ARG-358、TYR-662残基形成较强的氢键,并与周围众多的疏水残基存在疏水作用,共同维持该复合物的结构。结论:本试验结果可为芹菜及芹菜素类降血糖产品的开发提供科学依据。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的研究进展

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素,它通过刺激和保护胰岛β细胞,促进胰岛素的合成和分泌,降低餐后血糖。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)抑制剂能增强GLP-1的活性,降低2型糖尿病患者的高血糖症状,是一类新型的抗糖尿病治疗药物。临床研究表明DPP-IV单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用,具有治疗效果显著、服用安全,耐受性好,不良反应少等特点,近年来已经成为糖尿病药物研究开发的热点。文中就其作用机制、国内外开发现状、构效关系及研究进展等进行综述。

以动态血糖监测系统监测二肽基肽酶Ⅳ抑制剂对脆性糖尿病患者血糖波动影响

目的观察二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂联合胰岛素四次强化对脆性糖尿病患者血糖波动的影响。方法选取2013年5月~2016年10月哈尔滨市第一医院门诊及住院的脆性糖尿病患者72例,所有患者给予胰岛素四次强化(门冬胰岛素/赖脯胰岛素+甘精胰岛素/地特胰岛素)治疗并采用CGMS连续监测血糖3 d,3 d后依据随机数字表法分为DPP-4组和对照组,每组36例。对照组继续应用上述降糖方案,DPP-4组则在此基础上加用沙格列汀5 mg/d,分组前、分组后1~3 d及分组后13~15 d亦以CGMS连续监测血糖。比较两组血糖波动[平均血糖波动幅度(MAGE)、血糖水平标准差(SDBG)、最大血糖波动幅度(LAGE)、平均血糖水平(MBG)、血糖>10.0 mmol/L的时间百分率(PT10.0)、血糖<3.9 mmol/L时间百分率(PT3.9)]、胰岛素用量以及基础C肽(FC-P)水平。结果组内比较:DPP-4组分组后1~3 d的MAGE、MBG、LAGE、PT10.0、PT3.9均较分组前降低(P<0.05),分组后13~15 d各项血糖波动指标均较分组前明显降低(P<0.01);对照组分组后1~3 d各项血糖波动指标较分组前差异无统计学意义(P>0.05),分组后13~15 d的MBG、LAGE、PT10.0较分组前降低(P<0.05)。组间比较:分组后1~3 d,DPP-4组MAGE、LAGE、PT10.0较对照组降低(P<0.05);分组后13~15 d,DPP-4组各项血糖波动指标均较对照组显著降低(P<0.05或P<0.01)。DPP-4组分组后15 d胰岛素用量均较分组前明显减少(P<0.01);两组分组后15 d胰岛素用量比较差异有高度统计学意义(P<0.01);两组分组前后FC-P组间及组内比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论沙格列汀联合胰岛素四次强化可改善脆性糖尿病患者的血糖波动。

具有α-葡萄糖苷酶和二肽基肽酶Ⅳ抑制作用降糖益生菌的筛选

以实验室保藏的13株乳酸杆菌为研究对象,研究其细胞代谢物(cell-free,excretory,supernatants,CFS)和细胞内容物(cell-free,extracts,CFE)对α-葡萄糖苷酶和二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase Ⅳ,DPP-Ⅳ)的抑制活性;然后对酶抑制率较高的菌株进行益生特性评价,以期筛选出具有潜在降糖作用的益生菌。结果表明,13株乳酸杆菌的CFS对α-葡萄糖苷酶具有一定的抑制作用,抑制率为0%~12.13%;CFE对α-葡萄糖苷酶无抑制作用。13株乳酸杆菌CFS和CFE对DPP-Ⅳ均表现出一定的抑制作用,抑制率分别为0%~7.13%和0%~55.42%。选取酶抑制率较高的嗜酸乳杆菌KLDS1.1003、KLDS1.0901和KLDS1.0902进行益生特性的研究。其中嗜酸乳杆菌KLDS1.0901表现出较高的酸耐受性,嗜酸乳杆菌KLDS1.1003表现出较高的胆盐耐受性和疏水性。主成分分析表明嗜酸乳杆菌KLDS1.1003的综合性能最佳:其对α-葡萄糖苷酶的抑制活性可达10.29%;对DPP-Ⅳ的抑制率为CFS,7.13%,CFE,50.14%;于pH,2.0的条件下孵育1,h后,存活率达到51.55%;在0.3%的胆盐条件下孵育,滞后时间为2.26,h;在二甲苯、乙酸乙酯和氯仿溶剂中的疏水率分别为134.33%、20.51%和344.08%,总体上嗜酸乳杆菌KLDS1.1003具有较高的酶抑制活性和良好的益生特性。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂对非酒精性脂肪肝病的影响

二肽基肽酶Ⅳ（ DPP-4）抑制剂通过抑制DPP-4对肠促胰岛素的水解，增强肠促胰岛素的体内半衰期，发挥降糖效用，是当前新型抗糖尿病药物的研究热点之一。在临床观察中越来越多的证据表明，对合并有非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的2型糖尿病（T2DM）患者使用DPP-4抑制剂单药或联合干预治疗后，在血糖控制较理想的同时，血脂、肝功能也有较明显的改善［1-2］。目前有不少的基础研究聚焦于探讨DPP-4抑制剂改善NAFLD病情可能的作用机制。鉴于T2DM与NAFLD同时属于代谢综合征的组分，两者有共同的胰岛素抵抗作用机制，考虑NAFLD病情的改善，部分得益于DPP-4抑制剂对肠促胰岛素（GLP-1／GIP）的保护，血糖的良好控制，胰岛素抵抗改善后脂肪分解减少；

2014—2018年我国七城市二肽基肽酶Ⅳ抑制剂和胰高血糖素样肽1受体激动剂及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂使用情况调查

目的通过调查我国7个城市二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(DPP-4i)和胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)的使用情况及用药趋势,为促进药物合理使用提供基础参考数据。方法数据来源于2014年1月至2018年12月中国药学会医院药学专业委员会"医院处方分析合作项目"收集的我国7个城市中87家各级样本医疗卫生机构的抽样处方,对患者用药情况进行分析。结果5年来,7个城市DPP-4i,GLP-1RA,SGLT2i这3类降糖药物的销售金额呈逐年上升趋势,2018年药品销售金额中,DPP-4i(1643.81万元)>GLP-1RA(394.56万元)>SGLT2i(48.23万元)。药品销售金额排名前5位分别为西格列汀(828.63万元)、沙格列汀(393.12万元)、利拉鲁肽(375.97万元)、维格列汀(188.15万元)、利格列汀(131.15万元)。结论2014-2018年我国7城市DPP-4i、GLP-1RA和SGLT2i这3类新型降糖药物的使用较为合理,临床治疗中医师优先选择疗效和经济性较好的品种。

新疆3种植物提取物对二肽基肽酶Ⅳ活性的影响

目的探讨葫芦巴、鹰嘴豆、石榴皮水提物对二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)体外活性的影响。方法采用DPP-4体外抑制模型,对新疆具有降糖作用的葫芦巴、鹰嘴豆、石榴皮3种植物水提取物进行筛选,选择抑二肽素A(IIe-pro-IIe)作为阳性对照药物,比较3种水提物的IC50差异。结果 IIe-pro-IIe的IC50为(0.01±0.01)mg/mL,葫芦巴水提物IC50为(0.03±0.01)mg/mL,石榴皮水提物IC50为(0.19±0.13)mg/mL,鹰嘴豆水提物IC50为(0.09±0.07)mg/mL。结论葫芦巴、石榴皮、鹰嘴豆的水提取物对DPP-4有一定程度的抑制作用。

CHO细胞源性二肽基肽酶Ⅳ抑制剂筛选模型的建立及食药用菌活性提取物筛选

建立中国仓鼠卵巢(CHO)细胞来源的二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl peptidase IV,DPPIV)抑制剂筛选模型并对多种食药用菌提取物及萃取物抑制DPPIV活性的效果进行研究。以H-甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺(H-Gly-pNA·HCl)为反应底物,通过发色底物法检测CHO细胞来源DPPIV的活性,优化的筛选模型条件为:底物浓度90mmol/L、显色时间60min、孵育温度37℃、pH 7.6,阳性对照药物Ile-Pro-Ile的最佳作用浓度5mmol/L。利用此模型检测供试样品抑制CHO细胞源性DPPIV活性结果表明,鲍姆木层孔菌(Phellinus baumii)和灵芝(Ganoderma lucidum)醇提物的抑制效果明显好于其他7种食用菌;鲍姆木层孔菌及灵芝的石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇等四种萃取物在10g/mL和100g/mL浓度下均具有一定抑制效果,其中鲍姆木层孔菌及灵芝的乙酸乙酯萃取物抑制效果较好。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂研究进展

2型糖尿病是常见的慢性疾病之一。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)是治疗2型糖尿病的新靶点,DPP-4抑制剂是一类新型治疗糖尿病类药物,该类抑制剂能够增强胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)及葡萄糖依赖促胰岛素多肽(GIP)的活性,延长其在体内的存活时间,减缓2型糖尿病患者的高血糖症状。近年来DPP-4抑制剂成为研究的热点,本文就其作用机制、构效关系、药效、国内外开发现状及研究进展等进行综述。

奶牛瘤胃微生物元基因组文库中二肽基肽酶Ⅳ的筛选与分析

【目的】研究奶牛瘤胃内参与蛋白质降解过程中二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidasesⅣ,DPP-Ⅳ)的序列特征和酶学性质。【方法】从奶牛瘤胃微生物Fosmid文库中挑选17 664个克隆,利用dpp-Ⅳ简并引物筛选含dpp-Ⅳ的阳性克隆。提取阳性克隆的质粒,用限制性内切酶HindⅢ进行酶切。PCR扩增含dpp-Ⅳ目的片段,并克隆测序。对阳性克隆的Fosmid末端进行测序。提取阳性克隆粗酶液,利用底物Gly-Pro-pNA检测肽酶活性。【结果】筛选后获得10个含有dpp-Ⅳ的阳性克隆(命名为DP1—DP10)。Fosmid末端序列经BLASTX比对后发现78%的序列可以与数据库的已知序列相匹配,但相似度变化较大(44%—94%)。DPP-Ⅳ序列经BioEdit比对后,发现均含有N端保守区域(DWVYEEE)和C端催化区域(GWSYGG),经BLASTP比对发现阳性克隆的DPP-Ⅳ分别与Cyclobacterium marinum(43%)、Capnocytophaga sp.(63%)、Prevotella ruminicola 23(66%)和Solitalea canadensis(50%)的DPP-Ⅳ相似度高。酶活力检测发现DP7肽酶活力最高,为6.88 U.mg-1。【结论】从瘤胃微生物Fosmid文库中获得了10个含有dpp-Ⅳ的阳性克隆,它们具有不同的dpp-Ⅳ序列特征和肽酶活性。

新型抗糖尿病药物二肽基肽酶Ⅳ抑制剂

2型糖尿病严重威胁着人类健康,而现有抗糖尿病药物不能有效阻止糖尿病患者病情恶化。二肽基肽酶Ⅳ抑制剂作为新型抗糖尿病药物越来越引起人们关注。介绍以二肽基肽酶Ⅳ为靶标的药物研究现状,重点探讨不同类型的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的构效关系。

卵巢上皮性癌组织中二肽基肽酶Ⅳ蛋白和mRNA的表达

目的:探讨卵巢上皮性癌组织中二肽基肽酶Ⅳ(DPPⅣ)蛋白和mRNA的表达及其与临床病理特征的关系。方法:应用激光捕获显微切割技术对31例新鲜卵巢癌组织进行处理,准确地获取较纯的卵巢癌细胞,采用Western Blot和RT-PCR检测DPPⅣ蛋白和mRNA的表达,同时选取9例正常卵巢组织作为对照。结果:28例(90.32%)卵巢上皮性癌组织中检测到相对分子量200000～220000DPPⅣ蛋白;29(93.54%)例扩增出228bp的DPPⅣ mRNA。卵巢癌组织中DPPⅣ蛋白和mRNA含量分别为(1.49±0.36)和(1.28±0.31),高于正常卵巢组织的(0.48±0.29)和(0.50±0.18),差异有统计学意义(t值分别为4.90、6.23,P均<0.05)。DPPⅣ蛋白和mRNA的表达水平与患者FIGO分期、组织学分级和淋巴结转移有关(蛋白:F值分别为8.58,9.15,t=1.65;mRNA:F值分别为7.02、7.31,t=1.87,P<0.05),与年龄、肿瘤大小和组织学类型无关。结论:DPPⅣ参与了卵巢癌的发生发展,可能成为卵巢癌的检测指标及基因治疗的潜在靶点。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂在2型糖尿病人群中的心血管安全性研究进展

二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂是一类新型的口服降糖药物,它不仅能够抑制DPP-4提高内源性肠促胰素,起到降低血糖的作用,还能通过非血糖依赖途径发挥独特的心血管保护作用,改善血管内皮功能、降低血压、抑制炎症因子、改善心功能、降低血脂等。自从2008年美国食品药品监督管理局(FDA)制定新上市降糖药物与心血管安全性的指导原则后,DPP-4抑制剂成为首个开展以心血管事件为终点的大规模临床试验的降糖药物,主要包括4大临床研究,目前已经公布结果的有3项。

基于FAERS数据库的5种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂上市后关节不良事件研究

目的基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库比较5种二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂上市后的关节不良事件的情况。方法检索2006年10月16日至2021年12月31日FAERS数据库中所有DPP-4抑制剂的药品不良事件(ADE)报告数据,筛选出这些报告中与关节有关的不良事件,采用报告比值比(ROR)法对关节不良事件报告进行分析。结果最终得到阿格列汀3份,利格列汀186份,沙格列汀119份,西格列汀1396份,维格列汀87份ADE报告。这些报告中女性多于男性,主要集中于>50~75岁年龄段病人,且美国地区的上报数最多,这些报告中(除阿格列汀外)以关节痛和关节肿胀上报数最多。经ROR法检测发现,仅关节痛(ROR=1.391)、关节肿胀(ROR=1.346)、多关节炎(ROR=2.321)在西格列汀中出现可疑信号,其他DPP-4抑制剂未检测出关节不良事件的可疑信号。结论虽然5种DPP-4抑制剂上市后的关节不良事件报告数量相对较少,而且经ROR法检测仅在西格列汀中发现可疑信号;但在临床使用这类药物时,如果出现严重和持续性的关节不良事件,应考虑将其视为可能的原因,同时医务人员应考虑终止该类药物的治疗,避免对病人造成损害。

治疗2型糖尿病药物二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂的研究进展

2型糖尿病是最常见的慢性病之一。DPP-4抑制剂是治疗2型糖尿病的新药,目前已有大量研究报道了不同结构的DPP-4抑制剂。本文主要根据当前进入临床前和临床研究阶段的DPP-4抑制剂候选药物的数据,对DPP-4抑制剂的化学结构类型进行分类,综述它们的药理、药效和构效关系,并对DPP-4抑制剂的研发进展进行展望。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂降糖外的靶器官效应研究进展

二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂是近年来出现的一种新型降糖药物,因其双重降糖的机制且无低血糖、胃肠道反应少等副作用而备受青睐。目前国内外大量的动物实验及临床研究表明其不仅可以良好的控制血糖,还对其靶器官有益。本文就DPP-4抑制剂对除降糖外的靶器官效应进行综述,阐述这一类新型降糖药物的益处及不足。

以二肽基肽酶Ⅳ为靶点的抗糖尿病药物

2型糖尿病是以胰岛素耐受、高血糖和高血脂为主要特征的一种代谢性疾病。二肽基肽酶Ⅳ是治疗2型糖尿病的新靶点,在免疫系统、神经系统和内分泌系统中具有重要作用。抑制二肽基肽酶Ⅳ的活性能从上游控制2型糖尿病。综述以二肽基肽酶Ⅳ为靶点的抗糖尿病药物。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂治疗2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的心肾结局

慢性肾脏病(CKD)是2型糖尿病(T2DM)患者最常见的合并症,也是心血管疾病的独立危险因素。大多数口服降糖药及其代谢产物由肾脏排泄,肾功能不全时半衰期延长,造成药物在体内蓄积,增加低血糖及其他相关不良反应风险。合并CKD的T2DM患者在选择降糖药时,应充分考虑肾功能情况,优选具有肾脏获益证据、经肾脏排泄少、低血糖风险低的药物。二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(DPP-4i)作用机制独特,降糖疗效确切,不增加体重和低血糖风险,且使用简便,临床应用越来越广泛。4种DPP-4i开展的大型心血管结局研究(CVOT)在不同肾功能状态的T2DM患者中,评估了药物的疗效和安全性。不同DPP-4i虽降糖疗效相似,但药物特点及心肾结局存在一定差异。本综述基于CVOT,归纳比较了不同肾功能状态患者使用DPP-4i的心血管安全性和肾脏相关结局,并对DPP-4i的潜在肾脏获益及机制进行探讨,以期为合并CKD的T2DM患者的治疗提供循证参考。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂临床应用研究进展

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂是一类用于治疗2型糖尿病的口服降糖新药,既可单独使用,也可联合用药。较其他口服降糖药物,二肽基肽酶Ⅳ抑制剂具有降糖效果好、不良反应少、禁忌症少等独特的优势。本文回顾性分析近5年国内外文献,综述其在临床使用的情况。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂治疗糖尿病的研究进展

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂能抑制体内二肽基肽酶Ⅳ的活性,保护肠促胰岛素不被降解,它还能刺激胰岛β细胞再生,防止和延缓糖尿病的发生,改善糖耐量异常及增加胰岛素的敏感性。临床试验证明其降糖作用确切,耐受性良好,副作用轻微,发生低血糖罕见,与某些降糖药合用能增加降糖效果。由于它的生理作用广泛而复杂,需进一步研究及进行临床试验以明确其适用范围。