基于FAERS的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂皮肤不良事件信号挖掘与评价

目的为临床合理使用二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂提供参考。方法通过美国食品和药物管理局药品不良事件报告系统(FAERS)收集2010年至2021年各季度以全球已上市DPP-4抑制剂为首要怀疑药物的药品不良事件(ADE)报告,采用报告比值比(ROR)法挖掘DPP-4抑制剂的ADE信号,并利用《监管活动医学词典》(MedDRA)中的系统器官分类(SOC)提取并整理其中的皮肤ADE信号。结果以吉格列汀、奥格列汀、曲格列汀、安奈格列汀、依格列汀为首要怀疑药物的ADE报告数均为0份;以西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、替格列汀为首要怀疑药物的ADE报告数分别为192131,2034,6787,3635,4532,2份,对应的皮肤ADE信号数依次为20,4,15,10,14,0个,且其中分别有18,2,7,9,8,0个ADE信号未在相应药品说明书中提及。在发生皮肤ADE的患者中,阿格列汀用药患者女性多于男性,其余4种药物反之;年龄多在65岁以上;维格列汀用药时长集中在0.5~1年,其余4种药物的用药时长集中在半年内或1年以上;西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀用药剂量依次集中在100,50,5,25,5 mg/d。使用西格列汀、阿格列汀的患者临床结局大多为住院,其余3种药物多为其他临床结局。结论DPP-4抑制剂可致多种皮肤ADE,临床用药时应密切监测。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的研究进展

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素,它通过刺激和保护胰岛β细胞,促进胰岛素的合成和分泌,降低餐后血糖。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)抑制剂能增强GLP-1的活性,降低2型糖尿病患者的高血糖症状,是一类新型的抗糖尿病治疗药物。临床研究表明DPP-IV单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用,具有治疗效果显著、服用安全,耐受性好,不良反应少等特点,近年来已经成为糖尿病药物研究开发的热点。文中就其作用机制、国内外开发现状、构效关系及研究进展等进行综述。

二肽基肽酶Ⅳ酶抑制剂对早期糖尿病肾病患者血糖及胱抑素C水平的影响

目的探讨二肽基肽酶(DPP)-Ⅳ抑制剂(沙格列汀)对早期糖尿病肾病(DN)患者血糖及胱抑素C(Cys-C)的影响。方法将62例早期DN患者(Hb A1c>7.5%)根据是否应用沙格列汀分为常规治疗组和沙格列汀组,观察治疗12 w前后Hb A1c、Cys-C水平,同时观察空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 h PG)、症状性低血糖发作频次、体重指数(BMI)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿微量白蛋白(MA)及尿肌酐清除率(ACR)等指标变化。结果两组患者治疗前性别、年龄、BMI、Hb A1c、血脂、MA、ACR无统计学差异(P>0.05)。治疗后沙格列汀组Hb A1c、Cys-C、2 h PG水平较常规治疗组及本组治疗前降低(P<0.05),沙格列汀组FPG、TC、TG、LDL-C、MA及ACR与常规治疗组及本组治疗前无统计学差异(P>0.05)。结论加用DPP-Ⅳ酶抑制剂治疗可能有利于早期DN患者血糖控制,且不增加低血糖发生风险,可降低Cys-C水平,对血脂、肾脏相关指标无不良影响。

老年2型糖尿病患者胰岛素加用二肽基肽酶Ⅳ抑制剂治疗的安全性及疗效

目的探讨胰岛素治疗基础上加用二肽基肽酶(DPP)-Ⅳ抑制剂较单纯胰岛素治疗对老年2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制是否更安全且有效。方法 72例糖化血红蛋白(HbA1c)≥9.0%老年2型糖尿病患者按2:1比例随机分为联合组(n=48)和胰岛素组(n=24),在原预混胰岛素70/30治疗基础上联合组加服DPP-Ⅳ抑制剂利格列汀口服治疗,胰岛素组根据病情继续原预混胰岛素治疗或改为其他种类胰岛素进行单纯胰岛素治疗,观察治疗12 w前后空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、腰臀比(WHR)以及血压、血脂变化,比较两组达标时间、胰岛素用量和低血糖发生次数等其他不良反应。结果两组心、肝、肾功能皆正常,血、尿常规治疗前后比较无显著异常。联合组低血糖出现次数显著少于单纯胰岛素组(P<0.01),皆无严重低血糖发生。两组FPG皆较治疗前明显下降(P<0.05),联合组2 h PG、HbA1c、血糖达标时间、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)皆明显低于胰岛素组(P<0.05),WHR、平均胰岛素日用量皆较胰岛素组显著降低(P<0.01;P<0.001),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)明显高于胰岛素组(P<0.01)。结论对老年T2DM患者在胰岛素治疗基础上加服DPP-Ⅳ抑制剂血糖控制效果明显优于单纯胰岛素治疗,胰岛素用量减少,中心性肥胖、血压和血脂改善,低血糖发生率降低。

以动态血糖监测系统监测二肽基肽酶Ⅳ抑制剂对脆性糖尿病患者血糖波动影响

目的观察二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂联合胰岛素四次强化对脆性糖尿病患者血糖波动的影响。方法选取2013年5月~2016年10月哈尔滨市第一医院门诊及住院的脆性糖尿病患者72例,所有患者给予胰岛素四次强化(门冬胰岛素/赖脯胰岛素+甘精胰岛素/地特胰岛素)治疗并采用CGMS连续监测血糖3 d,3 d后依据随机数字表法分为DPP-4组和对照组,每组36例。对照组继续应用上述降糖方案,DPP-4组则在此基础上加用沙格列汀5 mg/d,分组前、分组后1~3 d及分组后13~15 d亦以CGMS连续监测血糖。比较两组血糖波动[平均血糖波动幅度(MAGE)、血糖水平标准差(SDBG)、最大血糖波动幅度(LAGE)、平均血糖水平(MBG)、血糖>10.0 mmol/L的时间百分率(PT10.0)、血糖<3.9 mmol/L时间百分率(PT3.9)]、胰岛素用量以及基础C肽(FC-P)水平。结果组内比较:DPP-4组分组后1~3 d的MAGE、MBG、LAGE、PT10.0、PT3.9均较分组前降低(P<0.05),分组后13~15 d各项血糖波动指标均较分组前明显降低(P<0.01);对照组分组后1~3 d各项血糖波动指标较分组前差异无统计学意义(P>0.05),分组后13~15 d的MBG、LAGE、PT10.0较分组前降低(P<0.05)。组间比较:分组后1~3 d,DPP-4组MAGE、LAGE、PT10.0较对照组降低(P<0.05);分组后13~15 d,DPP-4组各项血糖波动指标均较对照组显著降低(P<0.05或P<0.01)。DPP-4组分组后15 d胰岛素用量均较分组前明显减少(P<0.01);两组分组后15 d胰岛素用量比较差异有高度统计学意义(P<0.01);两组分组前后FC-P组间及组内比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论沙格列汀联合胰岛素四次强化可改善脆性糖尿病患者的血糖波动。

新型口服降糖药——二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂

胰高血糖素样肽(GLP-1)在调节血糖方面起着重要的作用,但其在体内可迅速被二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解失活。DPP-Ⅳ抑制剂可有效抑制GLP-1的降解,通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、抑制食欲、减慢胃排空等作用调节血糖,具有不易引起严重低血糖事件、不引起体重增加等特点。本文对GLP-1和DPP-Ⅳ抑制剂的作用特点及已上市使用的西格列汀、维格列汀和沙格列汀的临床疗效、药代动力学以及不良反应等方面进行了综述。

CHO细胞源性二肽基肽酶Ⅳ抑制剂筛选模型的建立及食药用菌活性提取物筛选

建立中国仓鼠卵巢(CHO)细胞来源的二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl peptidase IV,DPPIV)抑制剂筛选模型并对多种食药用菌提取物及萃取物抑制DPPIV活性的效果进行研究。以H-甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺(H-Gly-pNA·HCl)为反应底物,通过发色底物法检测CHO细胞来源DPPIV的活性,优化的筛选模型条件为:底物浓度90mmol/L、显色时间60min、孵育温度37℃、pH 7.6,阳性对照药物Ile-Pro-Ile的最佳作用浓度5mmol/L。利用此模型检测供试样品抑制CHO细胞源性DPPIV活性结果表明,鲍姆木层孔菌(Phellinus baumii)和灵芝(Ganoderma lucidum)醇提物的抑制效果明显好于其他7种食用菌;鲍姆木层孔菌及灵芝的石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇等四种萃取物在10g/mL和100g/mL浓度下均具有一定抑制效果,其中鲍姆木层孔菌及灵芝的乙酸乙酯萃取物抑制效果较好。

2014—2018年我国七城市二肽基肽酶Ⅳ抑制剂和胰高血糖素样肽1受体激动剂及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂使用情况调查

目的通过调查我国7个城市二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(DPP-4i)和胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)的使用情况及用药趋势,为促进药物合理使用提供基础参考数据。方法数据来源于2014年1月至2018年12月中国药学会医院药学专业委员会"医院处方分析合作项目"收集的我国7个城市中87家各级样本医疗卫生机构的抽样处方,对患者用药情况进行分析。结果5年来,7个城市DPP-4i,GLP-1RA,SGLT2i这3类降糖药物的销售金额呈逐年上升趋势,2018年药品销售金额中,DPP-4i(1643.81万元)>GLP-1RA(394.56万元)>SGLT2i(48.23万元)。药品销售金额排名前5位分别为西格列汀(828.63万元)、沙格列汀(393.12万元)、利拉鲁肽(375.97万元)、维格列汀(188.15万元)、利格列汀(131.15万元)。结论2014-2018年我国7城市DPP-4i、GLP-1RA和SGLT2i这3类新型降糖药物的使用较为合理,临床治疗中医师优先选择疗效和经济性较好的品种。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂对非酒精性脂肪肝病的影响

二肽基肽酶Ⅳ（ DPP-4）抑制剂通过抑制DPP-4对肠促胰岛素的水解，增强肠促胰岛素的体内半衰期，发挥降糖效用，是当前新型抗糖尿病药物的研究热点之一。在临床观察中越来越多的证据表明，对合并有非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的2型糖尿病（T2DM）患者使用DPP-4抑制剂单药或联合干预治疗后，在血糖控制较理想的同时，血脂、肝功能也有较明显的改善［1-2］。目前有不少的基础研究聚焦于探讨DPP-4抑制剂改善NAFLD病情可能的作用机制。鉴于T2DM与NAFLD同时属于代谢综合征的组分，两者有共同的胰岛素抵抗作用机制，考虑NAFLD病情的改善，部分得益于DPP-4抑制剂对肠促胰岛素（GLP-1／GIP）的保护，血糖的良好控制，胰岛素抵抗改善后脂肪分解减少；

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂研究进展

2型糖尿病是常见的慢性疾病之一。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)是治疗2型糖尿病的新靶点,DPP-4抑制剂是一类新型治疗糖尿病类药物,该类抑制剂能够增强胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)及葡萄糖依赖促胰岛素多肽(GIP)的活性,延长其在体内的存活时间,减缓2型糖尿病患者的高血糖症状。近年来DPP-4抑制剂成为研究的热点,本文就其作用机制、构效关系、药效、国内外开发现状及研究进展等进行综述。

二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂对自发性2型糖尿病大鼠血清GLP-1和GIP的影响及调控机制

目的观察二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂沙格列汀对自发性2型糖尿病(T2DM)大鼠血清肠促胰素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)的影响,并探讨其调控机制。方法选取40只OLETF大鼠,随机分为4组:自发性T2DM组,低、中、高剂量组,另选取同种系10只LETO大鼠为对照组。3剂量组给予浓度分别为(0.5 mg/ml、1.0 mg/ml、2 mg/ml)沙格列汀灌胃,自发性T2DM组和对照组给予生理盐水灌胃,1次/d,持续12周。对比灌胃6、12周后各组血清胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)水平;灌胃12周后进行糖耐量试验,并对比各组空腹胰岛素(FINS)水平;灌胃12周后处死取胰脏组织检测并对比胰腺细胞凋亡率、蛋白激酶B(Akt)、叉头转录因子1(FoxO1)、胰十二指肠同源盒因子(Pdx1)、葡萄糖转运子1(GLUT2)、葡萄糖激酶(GCK)mRNA、磷酸化Akt(p-Akt)、磷酸化FoxO1(p-FoxO1)蛋白相对表达量。结果血清GLP-1、GIP、FINS水平、p-Akt/Akt、p-FoxO1/FoxO1值、Pdx1、GLUT2、GCK mRNA和蛋白组间比较,对照组最高、中剂量组其次、低、高剂量组稍低、自发性T2DM组最低,除低、中剂量组比较差异无显著性外(P>0.05),其他每2组间比较差异均有显著性(P<0.05);灌胃第12周血清GLP-1、GIP水平与灌胃第6周比较,3剂量组显著升高(P<0.05),自发性T2DM组显著降低(P<0.05),对照组差异无显著性(P>0.05);自发性T2DM组大鼠在注射葡萄糖后60 min血糖水平达到峰值;对照组及3剂量组在注射后30 min血糖水平达到峰值,且在30~120 min内随时间延长显著降低(P<0.05);糖耐量试验血糖水平、胰腺细胞凋亡率组间比较,对照组最低、中剂量组其次、低、高剂量组稍高,自发性T2DM组最高,除低、中剂量组比较差异无显著性外(P>0.05),其他每2组间比较差异均有显著性(P<0.05)。结论 DPP-4抑制剂可显著促进自发性T2DM大鼠GLP-1、GIP的分泌,调节糖代谢,减少胰岛细胞凋亡,其中1 mg/kg DPP-4抑制剂效果最佳,推测与上调p-Akt、p-FoxO1蛋白、Pdx1、GLUT2、GCK mRNA和蛋白表达、激活FoxO1/Pdx1信号通路有关。

二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂对糖耐量减低Wistar大鼠胰岛α细胞的影响

目的研究二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂西格列汀对高糖高脂饲料喂养的糖耐量减低(IGT)Wistar大鼠糖代谢、脂代谢及胰岛α细胞的影响。方法选取4~5周龄雄性Wistar大鼠42只,按照随机数字表法分为健康对照组(NC组,14只)和IGT组(28只)。NC组以常规饲料喂养,IGT组以高糖高脂饲料喂养。喂养12周后IGT造模成功,成模后将IGT组随机分为IGT对照组和西格列汀组(Si组)2组,每组各14只。其中,Si组每日1次西格列汀灌胃[30mg/(kg·d)],NC组及IGT对照组均给予等体积生理盐水灌胃。于干预前和干预后4周分别检测空腹血糖(FBG)、血清胰高血糖素、餐后2h血糖(2hBG)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC);采用免疫组化法观察胰岛α细胞的面积,免疫荧光单标法测定胰岛α细胞胰高血糖素蛋白的表达。各组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用SNK-q检验。结果干预前,与NC组比较,IGT对照组及Si组2hBG、TG、TC水平均增高,胰岛α细胞面积及胰高血糖素蛋白表达均增加,差异均有统计学意义(P<0.05)。西格列汀干预4周后,与同期IGT对照组及干预前Si组比较,Si组2hBG水平下降,胰岛α细胞面积及胰高血糖素蛋白表达均减少,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论西格列汀可下调胰岛α细胞面积及胰高血糖素蛋白表达,从而降低餐后血糖和胰高血糖素水平。

新型抗糖尿病药物二肽基肽酶Ⅳ抑制剂

2型糖尿病严重威胁着人类健康,而现有抗糖尿病药物不能有效阻止糖尿病患者病情恶化。二肽基肽酶Ⅳ抑制剂作为新型抗糖尿病药物越来越引起人们关注。介绍以二肽基肽酶Ⅳ为靶标的药物研究现状,重点探讨不同类型的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的构效关系。

新型降糖药——二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂临床应用进展

随着经济的发展及人们生活方式的改变,糖尿病的患病率逐年上升,目前我国总体糖尿病患病率9.7%。双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类和α糖苷酶抑制剂为传统的口服降糖药。新型口服降糖药二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂的降糖机制与传统药物有所不同,其以葡萄糖浓度依赖性通过减少肠促胰素的降解针对α、β细胞进行双向调节,临床疗效确切,现就DPP—Ⅳ抑制剂的研究进展予以综述。

治疗2型糖尿病药物二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂的研究进展

2型糖尿病是最常见的慢性病之一。DPP-4抑制剂是治疗2型糖尿病的新药,目前已有大量研究报道了不同结构的DPP-4抑制剂。本文主要根据当前进入临床前和临床研究阶段的DPP-4抑制剂候选药物的数据,对DPP-4抑制剂的化学结构类型进行分类,综述它们的药理、药效和构效关系,并对DPP-4抑制剂的研发进展进行展望。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂在2型糖尿病人群中的心血管安全性研究进展

二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂是一类新型的口服降糖药物,它不仅能够抑制DPP-4提高内源性肠促胰素,起到降低血糖的作用,还能通过非血糖依赖途径发挥独特的心血管保护作用,改善血管内皮功能、降低血压、抑制炎症因子、改善心功能、降低血脂等。自从2008年美国食品药品监督管理局(FDA)制定新上市降糖药物与心血管安全性的指导原则后,DPP-4抑制剂成为首个开展以心血管事件为终点的大规模临床试验的降糖药物,主要包括4大临床研究,目前已经公布结果的有3项。

基于FAERS数据库的5种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂上市后关节不良事件研究

目的基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库比较5种二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂上市后的关节不良事件的情况。方法检索2006年10月16日至2021年12月31日FAERS数据库中所有DPP-4抑制剂的药品不良事件(ADE)报告数据,筛选出这些报告中与关节有关的不良事件,采用报告比值比(ROR)法对关节不良事件报告进行分析。结果最终得到阿格列汀3份,利格列汀186份,沙格列汀119份,西格列汀1396份,维格列汀87份ADE报告。这些报告中女性多于男性,主要集中于>50~75岁年龄段病人,且美国地区的上报数最多,这些报告中(除阿格列汀外)以关节痛和关节肿胀上报数最多。经ROR法检测发现,仅关节痛(ROR=1.391)、关节肿胀(ROR=1.346)、多关节炎(ROR=2.321)在西格列汀中出现可疑信号,其他DPP-4抑制剂未检测出关节不良事件的可疑信号。结论虽然5种DPP-4抑制剂上市后的关节不良事件报告数量相对较少,而且经ROR法检测仅在西格列汀中发现可疑信号;但在临床使用这类药物时,如果出现严重和持续性的关节不良事件,应考虑将其视为可能的原因,同时医务人员应考虑终止该类药物的治疗,避免对病人造成损害。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂降糖外的靶器官效应研究进展

二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂是近年来出现的一种新型降糖药物,因其双重降糖的机制且无低血糖、胃肠道反应少等副作用而备受青睐。目前国内外大量的动物实验及临床研究表明其不仅可以良好的控制血糖,还对其靶器官有益。本文就DPP-4抑制剂对除降糖外的靶器官效应进行综述,阐述这一类新型降糖药物的益处及不足。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂治疗2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的心肾结局

慢性肾脏病(CKD)是2型糖尿病(T2DM)患者最常见的合并症,也是心血管疾病的独立危险因素。大多数口服降糖药及其代谢产物由肾脏排泄,肾功能不全时半衰期延长,造成药物在体内蓄积,增加低血糖及其他相关不良反应风险。合并CKD的T2DM患者在选择降糖药时,应充分考虑肾功能情况,优选具有肾脏获益证据、经肾脏排泄少、低血糖风险低的药物。二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(DPP-4i)作用机制独特,降糖疗效确切,不增加体重和低血糖风险,且使用简便,临床应用越来越广泛。4种DPP-4i开展的大型心血管结局研究(CVOT)在不同肾功能状态的T2DM患者中,评估了药物的疗效和安全性。不同DPP-4i虽降糖疗效相似,但药物特点及心肾结局存在一定差异。本综述基于CVOT,归纳比较了不同肾功能状态患者使用DPP-4i的心血管安全性和肾脏相关结局,并对DPP-4i的潜在肾脏获益及机制进行探讨,以期为合并CKD的T2DM患者的治疗提供循证参考。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂临床应用研究进展

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂是一类用于治疗2型糖尿病的口服降糖新药,既可单独使用,也可联合用药。较其他口服降糖药物,二肽基肽酶Ⅳ抑制剂具有降糖效果好、不良反应少、禁忌症少等独特的优势。本文回顾性分析近5年国内外文献,综述其在临床使用的情况。