二茂铁异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其抗乳腺癌活性研究

目的设计、合成具有抗乳腺癌包括荷尔蒙依赖型(ER+)和非荷尔蒙依赖型(ER-)活性的二茂铁-组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)缀合物。方法将二茂铁取代伏立诺他(SAHA)的一个苯环得到二茂铁-HDACi缀合物,测试这些化合物对HDAC1、6、8的抑制活性,并通过MTT法测试化合物的抗乳腺癌活性。结果合成了9个二茂铁-SAHA缀合物,结构均通过~1H NMR和^(13)C NMR进行了表征。初步的生物活性结果表明,这些二茂铁-HDACi缀合物对HDAC1、6、8均有较强的抑制作用,其中肟酸化合物(5a^5c)对HDAC1、6、8的抑制活性强于羧酸(4a^4c)和噻吩肟酸化合物(6a^6c)。在细胞抑制试验中,大部分二茂铁-HDACi缀合物对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞具有较强的抑制活性,而对前列腺癌PC-3细胞的抑制活性较弱。此外,这些二茂铁-HDACi缀合物对正常VERO细胞没有毒性,而SAHA和他莫昔芬却有毒性。结论本研究为开发具有抗乳腺癌包括荷尔蒙依赖型(ER+)和非荷尔蒙依赖型(ER-)活性的药物提供了参考。

二茂铁-肽缀合物CH_3O-Fc-NH-ΔPhe-COPh的合成及性质研究

以二茂铁二甲酸为原料,经酯化、部分水解、与叠氮化钠反应、在叔丁醇中发生Curtius重排得到1'-甲酸甲酯-1-叔丁氧胺基二茂铁(5),5经三氟乙酸脱保护、与(Z)-2-苯基-4-苯甲基噁唑-5-酮反应,合成了含α,β-不饱和氨基酸残基的二茂铁-肽缀合物CH3O-Fc-NH-ΔPhe-COPh(7)(ΔPhe为α,β-不饱和苯丙氨酸).用红外、核磁、质谱和元素分析对其结构进行鉴定和表征.用循环伏安(CV)法对产物的电化学性能进行研究,结果表明化合物7的氧化峰和还原峰的电位分别为0.802和0.714 V,峰电位之差ΔEp为88 mV,峰电流密度之比Jpa/Jpc为1.06.用荧光光谱研究了近生理条件下化合物7与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用,结果表明化合物7与BSA间的相互作用为静态猝灭过程,反应结合位点数为0.93,结合常数为3.8×104L mol-1.