人类免疫缺陷病毒整合酶二酮酸类抑制剂的三维药效团构建

应用遗传算法相似性程序(GASP),以作用于I型人类免疫缺陷病毒(humanimmun-odeficiency virustype1,HIV-1)整合酶(IN)的二酮酸类(diketoacids,DKAs)抑制剂构建药效团模型.所选训练集分子均具有可靠的类药性特征及DKAs药效团特征.尝试将抑制剂与药效团叠合后的构象和抑制剂与IN的对接构象进行叠合,得到药效团模型与分子对接构象中IN残基的相对位置,并基于抑制剂的药效团模型特征与周围IN氨基酸残基位置的匹配情况进行药效团特征的修改.所得最优药效团由1个疏水特征、3对氢键特征和1个氢键供体特征组成.该药效团的命中物质量(goodness of hit,GH)为0.56,产出率(Y)达63.6%,假阳性率(FP)为0.41%.该药效团具有较好的置信度,产出率较高而假阳性率较低,可用于数据库搜索发现新的具有DKAs药效团特征的活性化合物,也可为先导化合物的改造提供帮助.

HIV整合酶结构、功能及其二酮酸类抑制剂研究进展

HIV整合酶是人类免疫缺陷病毒(HIV)进入宿主细胞复制过程中必不可少的3种酶之一,而人体组织中没有其生物功能类似物,故HIV整合酶是抗艾滋病药物研究的理想靶标。总结了HIV整合酶的结构、生物功能以及目前关于二酮酸类整合酶抑制剂的最新研究进展,为研究新型HIV整合酶抑制剂提供参考。

二酮酸类HIV-1整合酶抑制剂的研究进展

HIV-1整合酶催化前病毒DNA整合进入宿主细胞基因组的过程是病毒复制必不可少的步骤,所以抑制HIV-1整合酶活性是治疗HIV-1感染的合理策略。目前已开发了大量HIV-1整合酶抑制剂,其中一些已进入临床研究阶段,从化学结构看,绝大多数已报道的HIV-1整合酶抑制剂属于二酮酸类或其生物电子等排体。该文对近3年来二酮酸类HIV-1整合酶抑制剂的研究进展做简要综述。

二酮酸化合物与HIV-1整合酶识别的分子模拟研究

目的研究二酮酸类化合物（diketoacids，DKAs）与HIV-1整合酶（integrase，IN）的分子识别机制和二者复合物的构象变化，为预测同类化合物抑制活性提供理论支持。方法使用AutoDock程序包将10个二酮酸类化合物与整合酶进行了分子对接，得到一系列对接复合物模型。选取其中两个抑制活性有明显差异的复合物进行了15ns的分子动力学模拟，并从能量和氢键的角度分析了二者与HIV-1整合酶识别的关键残基。结果二者特异性识别主要依靠与DDE基序形成的氢键，结合在由1141～M154，W61-L63和V77构成的口袋中，与实验数据吻合。基于分子动力学模拟轨迹做了结合自由能分解，其中范德华能项与IgIC50有较高的线性相关，结果表明该方程可用于此类化合物的活性预测。结论氢键是抑制剂维持活性及复合物稳定的重要作用力。结合自由能中的疏水作用与抑制活性有明确的相关性。对后续HIV-1整合酶抑制剂设计具有一定的指导意义。

HIV整合酶抑制剂的研究进展

HIV整合酶是病毒DNA复制所必需的3个基本酶之一,是新批准上市的抗艾滋病药物Raltegravir(MK-0518,Isentress)的分子靶标.HIV整合酶抑制剂已经成为新一类治疗获得性免疫缺陷综合症的药物.对HIV整合酶抑制剂的研究进展进行了综述,为研究新型人类免疫缺陷病毒整合酶抑制剂提供参考.