亚稳态分子内重排诱发多肽系列降解杂质的解析研究

目的解析合成多肽AAT002原料药中2个双环未知降解杂质及4个同位点未知水解杂质结构。方法分析多肽侧链基团亲核进攻能力,根据杂化轨道理论,提出碳负离子消旋机制和亚稳态分子内重排机制,利用高分辨质谱二级碎片和Pro⁃teomics toolkit预测模型,匹配理论和实测B+、Y+碎片,验证6个杂质的结构。结果匹配结果验证了碳负离子消旋机制和亚稳态分子内重排机制,建立了三级杂质降解关联网络,分析了减少杂质生成的条件。结论碳负离子的形成是杂质降解网络的关键点,在纯化和贮存中减少促进碳负离子形成的弱碱性条件,更加有利于合成多肽冻干、储存。