核型分析与基因组拷贝数测序在NT值异常产前遗传诊断中的价值

目的探讨核型分析与基因组拷贝数测序(copy number variation sequencing,CNV-seq)在早孕期颈项透明层(nuchal translucency,NT)值异常产前遗传诊断中的价值。方法选取2017年1月至2020年12月就诊的128例早孕期检查NT≥2.5 mm孕妇为研究对象。采用羊膜腔穿刺术抽取羊水,进行核型分析与CNV-seq检测。结果入组的128例NT增厚胎儿中共检出22例核型异常(17.19%),其中21三体14例,21三体嵌合1例,性染色体异常3例,18三体2例,其他染色体异常2例。2.5 mm≤NT<3.5 mm组76例,3.5 mm≤NT<4.5 mm组23例,NT≥4.5 mm组15例,核型异常检出率分别为10.53%、21.21%和36.84%,差异有统计学意义(P<0.05)。入组的128例NT增厚胎儿中单纯NT增厚组98例,NT增厚合并其他(包括血清学筛查异常、其他超声异常、夫妻双方染色体异常、不良孕产史)组30例,2组核型异常检出率分别为12.24%、33.33%,差异有统计学意义(P<0.05)。CNV-seq检测显示25例(19.53%)检测出可疑致病性或已知致病性CNVs,但无法检测出平衡易位、罗氏易位。结论NT增厚与胎儿染色体异常风险呈正相关性,联合采用核型分析与基因组拷贝数测序可提高核型异常检出率,有效判断核型变异来源,利于产前遗传咨询。

丹麦产前遗传诊断的现状

丹麦阿尔豪斯大学人类遗传学研究所赫次博士与克鲁兹教授应邀访问安徽省优生优育遗传医学中心,并为该中心受卫生部妇幼司委托举办的“全国精神发育不全防治与病因学研究,”高级讲习班授课。赫次博士,克鲁兹教授应邀特为《中国优生优育》撰文,介绍了丹麦产前诊断的现状及应用连锁分析法发现致病基因。现将此二文刊登以飨读者。

肥厚型心肌病MYH7基因致病突变的产前遗传诊断研究

目的在致病突变明确的家系中通过产前遗传诊断来阻断肥厚型心肌病(hypertrophy cardiomyopathy,HCM)的代际传递,减少HCM患者数量。方法对分别携带MYH7基因Arg663Ser和Arg453His致病突变的2例HCM患者进行家系分析,通过Sanger测序检测致病突变位点,通过毛细管电泳进行短串联重复序列(short tandem repeats,STR)分型及及连锁分析。在17-20周行羊穿术采集羊水,羊水细胞提取基因组DNA,进行遗传检测。结果MYH7基因Arg663Ser和Arg453His突变在各自家系中与HCM家系共分离,为所在家系的致病突变。我们选择了杂合度高的6个位于MYH7基因附近的STR(D14S50、D14S283、D14S990、D14S972、D14S64和D14S264)进行分型检测,确认在第一个家系中D14S50的173bp长度等位基因和D14S990的151bp长度等位基因与Arg663Ser突变连锁。在第二个家系中,D14S50的169bp长度等位基因和D14S283的145bp长度等位基因与Arg453His突变连锁。羊水DNA的Sanger测序和STR分型均显示2例胚胎均未携带MYH7基因致病突变。新生儿脐带血的复检结果与产前诊断结果一致。结论产前遗传诊断能够在孕早期明确诊断胎儿是否携带家族HCM致病突变,为咨询者夫妇提供合理的遗传咨询依据,对阻断HCM在家系中遗传具有重要意义。

染色体微阵列分析法对高龄孕妇产前遗传学诊断的应用价值分析

探讨染色体微阵列分析法对高龄孕妇产前遗传学诊断的应用价值。方法 常德市妇幼产前诊断中心2021年1月1日至2022年12月31日止,共接收羊膜腔穿刺的产前诊断羊水标本743例。因为高龄妊娠行羊水产前诊断(核型+染色体微阵列分析)的孕妇共179例, 所有孕妇均在超声实时引导下行羊膜腔穿刺术,随后行羊水染色体培养、制片及核型分析,同时实施染色体微阵列分析法检测。统计孕妇羊水标本的胎儿染色体核型分析及染色体微阵列分析法检测结果,统计各类异常结果,并观察胎儿染色体异常分布情况。孕妇分娩或终止妊娠后,统计染色体异常胎儿病理学检查(取引产胎儿大腿内侧皮肤组织行Cnv-seq)结果,评估其诊断结果是否与终止妊娠前染色体核型分析及染色体微阵列分析法一致。结果 染色体核型分析共确诊异常数量为16例, 其中21-三体患儿5例(2.79%),18-三体患儿2例(1.12%),性染色体数目异常9例(5.03%);经染色体微阵列分析法检测显示,除上述16例致病性非整倍体异常外,还检测到微缺失微重复病理性变异3例(10.61%)。最终共检出胎儿染色体异常19例(10.61%)。19例胎儿染色体异常的孕妇分娩/终止妊娠后,收集胎儿的病理学检查结果,确诊21-三体患儿5例、18-三体患儿2例、性染色体数目异常9例、微缺失微重复病理性变异3例,共检出胎儿染色体异常19例(10.61%),其诊断结果与终止妊娠前染色体核型分析及染色体微阵列分析法一致。结论 高龄孕妇存在一定胎儿染色体异常风险,染色体微阵列分析法检测可有效检出胎儿染色体异常,明确异常情况,可为孕妇产前遗传学诊断提供可靠资料,便于及时采取有效的干预措施,降低出生缺陷发生风险,提升优生优育功能水平,有助于减轻家庭和社会的负担。

1例潜在Angleman综合征风险妊娠的产前遗传学诊断

目的报告1例潜在Angleman综合征风险妊娠的产前遗传学诊断。孕扫曾生育过15q11-13缺失的Angleman综合征患儿。该妇女再次受孕，要求产前诊断。方法孕妇于妊娠26周时在常规B超引导下，经羊膜腔穿刺抽取胎儿脐带血进行细胞培养，染色体核型分析，并用15号染色体含有15q11-13的特异位点的双色探针进行荧光原位杂交。结果胎儿染色体核型为47，XX，＋mar与母亲核型相同，双色荧光原住杂交结果提示15q11—13没有缺失。孕妇于40周时剖腹产一个健康女婴，现孩子生长发育正常。结论对潜在染色体病风险胎儿进行产前诊断非常重要，以避免染色体病孩子的出生。

高通量测序技术在妇产与遗传学科方面的应用

高通量测序技术的发展,为临床医学的进步带来革命性的意义。该技术在诸如产前遗传筛查与产前诊断、流产查因、体外辅助生殖和妇科肿瘤等妇产与遗传学科领域的应用已受到广泛认可。产前遗传筛查是预防出生缺陷的重要手段,以无创产前基因筛查为代表的高通量测序技术具有高灵敏度和高特异度等特点,现广泛应用于染色体非整倍体如21、18和13三体综合征筛查。随着该技术的发展,染色体微缺失/微重复及单基因病的产前遗传筛查无疑是无创产前基因筛查的下一个临床应用热点。此外,高通量测序技术既可精确排查流产的遗传学因素;又可用于胚胎植入前筛查与诊断,极大提高试管婴儿的移植率、妊娠率;还可为妇科肿瘤的早期筛查、分型诊断、复发监测和个体化治疗等方面提供合适的临床方案。总之,高通量测序技术具有高通量、高准确度等优点,在妇产与遗传学科领域具有重要的临床应用价值。

基于单核苷酸多态性微阵列分析技术对染色体片段缺失孕妇引产选择的指导价值分析

目的分析单核苷酸多态性微阵列(SNP-array)技术诊断胎儿染色体缺失的敏感性与准确性,探讨其在孕妇引产选择上的临床指导价值。方法回顾性选取萍乡市妇幼保健院2020年1月至2022年5月接受孕检的有产前诊断指征如高龄、不良妊娠史、超声检查异常的1007例孕妇的临床资料,所有孕妇均行染色体核型检测,同时进行SNP-array技术完成胎儿产前遗传学诊断,根据诊断结果为孕妇提供染色体缺失对子女成长发育的危害的相关知识,由父母进行引产或继续妊娠选择。以染色体核型检测结果为金标准,计算SNP-array技术诊断胎儿染色体异常的敏感度与准确度,分析SNP-array技术对染色体片段缺失诊断的临床价值和孕妇引产选择的指导价值。结果经染色体核型检测共73例(7.25%)胎儿检测出染色体异常。SNP-array技术诊断确认共108例(10.72%)胎儿检测出染色体异常,其中26例(2.58%)为染色体片段缺失。26例染色体片段缺失案例中引产15例,继续妊娠并产出子女11例。SNP-array检测染色体异常准确度为91.36%、敏感度为64.38%、特异度为93.47%,Kappa值=0.474。在染色体片段缺失的诊断上,SNP-array技术检测准确度为97.91%、敏感度为100.00%、特异度为97.90%,Kappa值=0.317。结论SNP-array技术产前遗传学诊断胎儿染色体片段缺失,指导孕妇引产结局较传统染色体核型检测良好,在提高妊娠结局上具有较高临床价值,但一致性和敏感性较差,无法单独替代染色体核型检测,临床上宜将两种检查方法联合使用以提高诊断质量。

高通量测序在无创产前遗传学诊断中的应用价值

目的回顾性研究高通量测序无创产前检测技术(non-invasive prenatal testing,NIPT)联合染色体核型分析和CNV-seq检测技术在产前遗传学诊断中的应用价值。方法2017年1月—2021年6月在浙江省台州医院产前诊断中心就诊,经知情同意接受NIPT检测、染色体核型分析以及CNV-seq检测的孕妇。通过统计学分析对NIPT+染色体核型分析组与染色体核型分析组进行比较。结果284例NIPT提示胎儿染色体非整倍体高风险病例,经染色体核型分析确诊T21110例,T1833例,T138例,45,X 8例,47,XXY 10例;26例NIPT提示拷贝数变异(copy number variations,CNVs)高风险病例有15例通过CNV-seq检测得到证实;对NIPT+染色体核型分析组与染色体核型分析组进行统计学比较,T21、T18以及T13在高龄孕妇中的检出率差异均无统计学意义,另外在血清学筛查高风险孕妇中T21检出率差异无统计学意义,但T18差异有统计学意义。结论NIPT对染色体非整倍体和CNVs具有一定的检出率,但存在一定的假阳性或假阴性,当NIPT结果提示高风险时必须进行侵入性产前诊断。

荧光原位杂交技术在产前遗传学诊断中的研究

【目的】探讨荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization,FISH)在产前遗传学疾病中筛查诊断的价值及意义。【方法】应用FISH技术结合血清学检查对本院门诊及住院部共收集100例孕16～22周的孕妇羊水标本进行产前遗传学疾病筛查和诊断。【结果】FISH筛查100例孕妇,其中2例为唐氏综合征高风险病患者,与染色体分析检查相符,占总筛查人数的2%;其中血清学检查筛查出DS高风险25例,占25%。【结论】孕中期产前FISH筛查诊断可以有效预防唐氏综合症等遗传学疾病患儿的出生;FISH相对于血清学检测有较高的灵敏性和特异性;FISH较染色体分析除较高的灵敏性和特异性外,操作简便经济有效,能快速得出诊断结果。

产前遗传学诊断拷贝数变异和纯合区域的数据分析解读及报告规范化共识

由致病性基因组拷贝数变异(pathogenic copy number variation,pCNV)导致的染色体微缺失、微重复综合征是胎儿出生缺陷的一个重要遗传学病因。近年来随着染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)和基于二代测序(next generation sequencing,NGS)的基因组拷贝数变异测序技术(copy number variation sequencing,CNV-seq)在产前诊断领域广泛应用,规范CNV分析流程和报告的重要性日益彰显。同时,对基因组纯合区域(regions of homozygosity,ROH)的分析和报告流程国内也亟需专业的指导意见。基于此,本组专家就CNV、ROH的数据分析流程、报告标准及报告内容等达成共识,以期规范CMA/CNV-seq等技术在产前诊断中的应用。

908例胎儿羊水细胞染色体核型分析

目的 评估产前风险筛查染色体异常核型在胎儿染色体病诊断中的意义。方法 在妊娠16～30w，绝大部分在妊娠18～22w的胎儿，对21-三体筛查高风险、18-三体筛查高风险、≥35岁孕妇和曾孕育过染色体异常胎儿4种对象抽取胎儿羊水，经羊水细胞培养，制备染色体标本，作染色体核型分析。结果 在分析的908例胎儿羊水细胞染色体核型中，异常核型19例，占2．09％，其中21-三体筛查高风险者438例，确诊5例为21-三体（1．14％），18-三体筛查高风险者232例，最后确诊2例（0．86％）。结论 风险筛查可以明显提高产前诊断染色体病的效力。

如何才能实现优生优育

大龄女性的优生优育。怀孕的年龄超过35岁时,其臀位产、手术产和婴儿先天愚型的发生率都比较高。产前遗传咨询及诊断是非常重要的。当大龄女性怀孕之后,不要抱有侥幸心理,应做好产前检查。

分子生物学在妇产科领域的应用及发展研究综述

妇产科的发展历史较之于分子生物学要旱很多，但是分子生物学兴起之后，对妇产科的发展产生了极大的影响·本文在对分子生物学与妇产科的基本情况进行梳理之后，分析了分子生物学在妇科产前诊断、母婴感染传播、肿瘤、免疫遗传等方面的应用与发展。

深切缅怀边旭明教授

2022年8月25日,我国著名妇产科学家、产前遗传诊断学家、《中华妇产科杂志》编委、顾问,北京协和医院边旭明教授与世长辞,享年75岁。边旭明教授于1946年9月2日生人,1970年毕业于中国协和医科大学获学士学位,1981年于中国协和医科大学获硕士学位,师从著名妇产科学家林巧稚。毕业后在北京协和医院妇产科工作,历任北京协和医院产科主任、妇产科副主任。