几种外用中药制剂人体耐受性试验设计方法

外用中药制剂因剂型、用药方法等和常用的口服制剂以及静脉制剂相比有其特殊性。本文结合实际范例分析鼻腔喷雾剂、皮肤外敷剂、皮肤外用贴剂等三种外用中药制剂的人体耐受性试验设计特点。

抗EB病毒口服液Ⅰ期临床人体耐受性试验研究

目的：考察健康受试者对抗EB病毒口服液的耐受性和安全性，为Ⅱ期临床试验推荐合理的给药剂量。方法：将50例健康志愿者随机分为15、30、50、75、90mL单次给药组和25、30mL连续给药组（3次／d，连续给药7天），观察指标为生命体征和实验室检查指标等，采用SAS9．1．3统计软件进行统计学处理。同时观察可能出现的不良反应。结果：用药前后受试者的各项生命体征及实验室检查指标均在正常范围内。50例受试者试验中未发生严重不良事件，但出现4例轻度不良反应，表现为轻度的恶心、呕吐。结论：抗EB病毒口服液在15～90mL耐受性和安全性良好，单次给药最大耐受剂量均为90mL。连续给药25mL和30mL（3次／d），连续7d的耐受性好。推荐其Ⅱ期临床试验的给药方案为25～30mL／次，3次／d。

连续口服甲磺酸加替沙星片的人体耐受性研究

目的 :在中国健康成年志愿者中 ,评估连续口服甲磺酸加替沙星片的耐受性。方法 :根据GCP原则设计试验方案 ,选择 10名 18～ 4 0岁健康男性受试者参加连续口服甲磺酸加替沙星片耐受性试验 ,口服甲磺酸加替沙星片每次 4 0 0mg ,每日 1次 ,连续10d。观察临床症状、体征 ,包括体温、脉搏、呼吸频率、血压等指标 ;实验室指标包括心电图、脑电图、血常规、凝血功能、尿常规、肝功能、肾功能、电解质等。结果 :入选受试者给药后及给药期间症状、体征及实验室检查均未见有临床意义的改变。试验中未见严重的临床不良反应 ,有 2例受试者出现GPT、GOT轻度升高 ,可能与药物有关 ,停药 1wk后恢复正常。结论 :10名健康受试者连续口服甲磺酸加替沙星片10d ,每日 4 0 0mg 。

人体耐受性试验中不良事件与药物关系分析探讨

目的:探讨如何结合实际分析不良事件与试验药物的因果关系。方法:以螺旋藻多糖胶囊人体耐受性试验为例,对试验中出现的不良事件进行分析判断。结果:在人体耐受性试验中常常会出现症状体征方面的不适或理化检查数据的异常这两个类型的不良事件。结论:中药新药临床试验中应特别重视安全性考察,真实、完整、准确地提供新药的临床试验数据。

羟基喜树碱I期药代动力学及人体耐受性的临床研究

目的研究羟基喜树碱（HCPT）I期药代动力学及人体耐受性。方法：选取2014年8月-2015年8月期间在我院治疗的25例恶性肿瘤患者为研究对象，将其分为5组，每组5例患者。分别将5．0 mg／m2、7．5 mg／m2、12 mg／me、16 mg／m2、20 mg／m2剂量的羟基喜树碱（TCPT）溶于100 mL的O．9％NaCl溶液中，30 min内恒速静脉滴注，连续使用5 d，停药2周后观察患者临床反应，同时取2 mL给药第1天给药前、停药后即可、停药后15 min、30min、1 h、2 h、4 h、6 h、8h、12 h静脉血，将其分别置于肝素试管中，采用高效液相荧光法分别测定羟基喜树碱（HCPT）在人体的血药浓度。结果：25例患者均表现骨髓抑制、腹泻，并且患者不良反应发生率与强度呈线性增加，此外还伴随轻微的恶心、呕吐、血尿、皮疹以及肝功能异常。HCPT在人体内呈二室模型，tl／2a 0．052 4-0．061 4 h，t1/213 1．031—2．421 h，Vd 5．541—11．41 L／m2；临床患者最大的耐受剂量为16 mg／m2d，临床推荐剂量为12 mg／m2d。结论：HCPT在临床中主要的不良反应为消化道反应和骨髓抑制，并且随着剂量的增加反应加重，停药后可恢复正常。

苯环喹溴铵吸入气雾剂人体耐受性研究

目的观察苯环喹溴铵吸入气雾剂在中国健康受试者的单次和连续用药的耐受性,评估其安全剂量范围。方法单次给药阶段为7个剂量组,每组8例,男女各半,给药剂量分别为125,250,500,750,1125,1500,2000μg。连续给药阶段为2个剂量组,每组8例,男女各半,给药剂量为1500,2000μg·d^-1,分4次给药,连续给药14 d。单次和连续给药每剂量组设安慰剂对照2例,男女各1例。安全性评价指标包括用药后临床症状、生命体征、体格检查、实验室检查、胸片、腹部彩超、心电图等辅助检查。结果共纳入72例健康受试者,均按方案完成研究。单次给药阶段56例受试者中有5例发生了5例次药物不良事件,各剂量组不良事件发生率差异无统计学意义,无重要不良事件和严重不良事件。单次给药在125~2000μg均可耐受,最大耐受剂量为2000μg。连续给药阶段16例受试者中有7例发生了9例次不良事件,各剂量组不良事件发生率差异无统计学意义,无重要不良事件和严重不良事件。上述不良事件程度均为轻度,未采取措施即恢复正常。结论单次和连续给药耐受性试验均提示苯环喹溴铵吸入气雾剂具有良好的安全性,单次给药最大耐受剂量为每次2000μg;连续给药1500,2000μg·d^-1,分4次给药,连续给药14 d,安全性好。

血脉康片Ⅰ期人体耐受性临床研究

目的:考察健康志愿者对血脉康片的耐受性和初步安全性,为制定Ⅱ期临床试验提供安全的剂量范围。方法:选择健康人为受试者,依据动物实验结果推算初始及最大剂量,借助SAS统计软件将合格的志愿受试者随机分配至各试验组。单次给药8个剂量组,分别为150mg(1片)、300mg、600mg、900mg、1350mg、1800mg、2250mg、2700mg,共40例,一日1次。累积性(多次给药)2个剂量组,依据单次给药试验结果制定给药剂量,共12例,一日1次,连续7天;观察指标为临床症状、生命体征和实验室检查指标等,采用SAS6.12统计软件进行统计学处理。结果:50例受试者试验中共出现30例次不良事件,主要表现为头昏、乏力、上腹隐痛、上腹不适、食欲减退、恶心等症状;血ALT、血BUN、尿蛋白、尿mAlb等异常,单次给药2700mg及多次给药2250mg剂量组出现半数轻度不良反应。结论:血脉康片Ⅰ期临床试验的单次给药安全剂量最大耐受量为2250mg;多次给药1800mg,推荐Ⅱ期临床试验的安全剂量范围为1800mg;建议Ⅱ期临床试验时继续加强对头昏、乏力、上腹隐痛、上腹不适、食欲减退、恶心等症状的观察,以及对血ALT、血BUN、尿蛋白、尿mAlb等指标的监测。

舰船人员冲击损伤标准及耐受性研究

水下爆炸在极短的时间内产生强大的冲击加速度,引起人员严重损伤。在评估舰船的作业能力时,人员对冲击的耐受性是一个极其重要的因素。根据人体的冲击损伤特点,本文提出人体主要组织器官对舰船冲击运动的耐受程度和损伤阈值,为舰船冲击环境下人员的损伤评估、预测及防护等提供重要的参考依据。

重组人血小板生成因子注射液的Ⅰ期临床耐受性试验

目的:研究国产重组人血小板生成因子注射液(rhTPO)在健康志愿者体内的耐受性和安全性。方法:随机选择健康志愿者27例,分别单次皮下注射rhTPO 0．5,1．0,2．0μg·kg-1,进行耐受性研究,动态观测健康志愿者用药后血象、血小板形态、凝血酶原时间和血清生化指标等。结果:除1例受试者用药36 h后四肢出现皮疹外,其余未观察到明显毒性反应;血小板计数约于给药后14 d达高峰,给药后21 d基本回落至基础水平,血小板升高时形态、功能及凝血酶原时间无明显改变。结论:单次皮下注射rhTPO 0．5～2．0μg·kg-1对人体是安全的,不良反应轻微,具有特异性和剂量依赖性升高血小板作用,对血小板形态和功能无明显影响。推荐Ⅱ期临床给药剂量为皮下注射1．0μg·kg-1,qd,连续7 d。

国产洛美沙星的Ⅰ期临床试验研究

本文主要报道国产洛美沙星Ⅰ期临床试验研究结果。１２名健康志愿者分别口服４００ｍｇ单剂量及２００ｍｇ／次，每日两次，连服１４ｄ多剂量组均耐受良好，无明显不良反应。药代动力学结果表明，口服单剂量４００ｍｇ后，用微生物法测定血尿药浓度，所得主要药代动力学参数：Ｃ_（ｍａｘ）为３．７８±１．０８ｍｇ／ｌ；Ｔ_（ｍａｘ）为１．７１±１．０８ｈ；ＡＵＣ为２９．１６±７．８２ｍｇ·ｈ^（－１）Ｌ^（－１）；Ｔ_（１／２）为６．６８±０．８８ｈ；２４ｈ内原型药物在尿中排出量为７６．６±１８．２％，表明该药主要以原型从肾排泄。２００ｍｇ／次，每天２次给药组的稳态血药浓度约在０．５－２．２ｍｇ／ｌ或稍高水平。

冰栀伤痛气雾剂Ⅰ期临床耐受性研究

目的观察冰栀伤痛气雾剂在中国健康受试者的单次和连续用药的安全性和耐受性,评估其安全剂量范围,确定人体最大耐受量,为Ⅱ期临床试验剂量提供依据。方法选择2014年5月-9月在某国家药物临床试验机构Ⅰ病房登记的40例受试者。单次给药耐受性试验分为5个剂量组,共纳入28例受试者,每组分别为4、6、6、6、6例,男女各半;给药剂量分别为2、6、10、14、18喷/次。连续给药耐受性试验分为2个剂量组共纳入12例受试者,每组各6例,男女各半;给药剂量为6、10喷/次,1次/d,连续给药14 d。安全性评价指标包括受试者症状、生命体征、体格检查、心电图和实验室检查。结果共纳入40例健康受试者,均按方案完成研究。单次给药各剂量组给药后1、2、4、8、12、24 h受试者均无具有临床意义的异常检查指标及不良反应;连续给药各剂量组给药期间受试者也无具有临床意义的异常检查指标及不良反应。单次给药最大耐受剂量为18喷/次,单次给药在2-18喷/次范围内均安全、可耐受;多次给药6、10喷/次,1次/d,连续给药14 d,安全且耐受性良好。结论单次和连续给药耐受性试验均提示冰栀伤痛气雾剂具有良好的安全性。单次给药最大耐受剂量18喷/次;多次给药6、10喷/次,1次/d,连续给药14 d,安全性好。建议Ⅱ期临床试验可在此范围内选取给药剂量。

注射用哌拉西林钠/舒巴坦钠(2∶1)

哌拉西林钠／舒巴坦钠是新的抗耐药菌的复方抗生素，药理实验证实其在体外能明显增强单用对产酶耐药菌株的抗菌活性，在体内对于感染小鼠的抗菌作用强于单方制剂，并且对循环、呼吸和神经系统无影响，无局部刺激作用。人体耐受性试验表明，单次静滴1500～6000mg的剂量为安全剂量，半衰期短，蓄积量小。药动学研究显示，哌拉西林钠和舒巴坦钠单独给药与联合给药后，两者的药动学参数均无明显变化。临床有效率为94．38％，细菌清除率为90．00％，细菌敏感率为93．18％，不良反应发生率为6．67％。其临床疗效确切，安全可靠，可作为感染性疾病的临床首选药物之一。

注射用头孢噻肟钠／舒巴坦钠(2：1)

注射用头孢噻肟钠／舒巴坦钠（2：1）为抗耐药菌复方抗生素。药理试验证明其在体外有明显增强单方对产酶耐药菌株的抗菌活性，体内实验显示其对感染小鼠抗菌作用强于单方制剂。动物安全性实验证实其对循环、呼吸和神经系统无影响，无局部刺激作用。人体耐受性试验表明单次静滴3～6g为安全剂量，其半衰期短，蓄积量小。药动学研究显示头孢噻肟钠和舒巴坦钠分别单独给药与联合给药的药动学参数均无明显变化。多中心，随机单盲，阳性药对照治疗呼吸及泌尿系统感染性疾病的临床试验结果表明：其临床有效率为90．00％，细菌清除率95．56％，细菌敏感率75．00％，不良反应发生率4．83％。表明该药临床疗效确切，安全可靠，可作为感染性疾病的临床首选药物之一。

十六层螺旋CT增强扫描病人的护理

十六层螺旋CT增强扫描，即采用高压注射器快速注射法，将某一剂量的碘浓度造影剂加压快速注入静脉，在造影剂经血循环大量注入靶器官的供血动脉时开始扫描的方法。增强后显示病变组织与正常组织的吸收差别增加，以提高诊断准确率。虽然十六层螺旋CT增强扫描给临床诊断带来诸多方便，但造影剂作为过敏源，在造影中引起不良反应不容忽视。据统计报道，无论何种造影剂，与之有关的死亡率为1／205000次检查（主要是血管内给药）。现在临床常选用离子型造影剂和非离子型造影剂，虽然非离子型造影剂，人体耐受性高，安全可靠性高、粘稠度低，但是检查需要，静脉注射的速度必须快，并且造影剂在短期内就需要达到较高的浓度，由于存在着个体差异，有极少数特异体质的病人可能发生轻重不同的不良反应，严重的会发生过敏性休克甚至突然死亡，从这个角度谈谈十六层螺旋CT增强扫描病人的护理。