药物平行人工膜渗透性试验的研究进展

平行人工膜渗透性试验(PAMPA)是新药筛选中胃肠道渗透测定的新方法,其具有快速,低成本的特点,很可能代替细胞模型,成为研究新药的早期的ADME筛选的重要手段。鉴于此方法在产业研究中应用迅速上升,本文对其作一综述,提供我国药业研发人员参考。

平行人工膜渗透性测定法初步预测格列吡嗪片的生物等效性

采用平行人工膜渗透性测定(PAMPA)法对药物的体外溶出与渗透速率进行研究,初步预测格列吡嗪片仿制制剂的生物等效性。使用Macro Flux型药物生物等效性预测系统,考察3个厂家受试制剂与参比制剂在空腹和饱腹条件下的溶出与渗透过程,通过比较渗透速率和总渗透量2个关键质量参数,预测受试制剂是否与参比制剂生物等效。已通过一致性评价的1批受试制剂关键质量参数的几何均值比的90%置信区间在80.00%~125.00%,另外2批受试制剂未在此区间,但其中1批受试制剂与参比制剂的溶出曲线相似。所建立的PAMPA可为制剂的处方筛选与生物等效性风险评价提供技术支持。

微晶纤维素对巴洛沙星渗透性影响的研究

目的采用平行人工膜渗透性分析法(PAMPA)研究微晶纤维素的用量、来源、型号对巴洛沙星渗透性的影响,为巴洛沙星片处方中微晶纤维素的筛选及不同来源微晶纤维素的替代提供参考。方法采用μFLUXTM型药物渗透性测定系统,前30 min以胃模拟液(pH 1.6)为介质,而后介质转换成肠模拟液(pH 6.5),测定巴洛沙星在不同来源、型号、用量的微晶纤维素中的渗透性。通过对渗透性差异的比较,考察微晶纤维素对巴洛沙星渗透性的影响。结果随微晶纤维素(PH101型和PH102型)用量增加,巴洛沙星渗透性降低;不同型号的微晶纤维素对巴洛沙星渗透性的影响略有差异;同型号的进口微晶纤维素与国产品对巴洛沙星渗透性的影响没有显著性差异。结论微晶纤维素的用量和型号影响巴洛沙星的渗透性。在巴洛沙星片中,渗透性可作为重要指针,为选择不同来源的微晶纤维素进行相互替代。

基于溶解性、渗透性分析技术的左炔诺孕酮生物药剂学分类及制剂的渗透速率研究

目的:确定左炔诺孕酮的生物药剂学分类,并比较受试制剂和参比制剂的渗透速率。方法:分别采用摇瓶法和平行人工膜试验,测定左炔诺孕酮的溶解度和有效渗透性,分析药物的生物药剂学分类特征。采用Macro Flux^TM型药物溶出度与渗透速率测试系统,测定参比制剂和受试制剂的溶出行为及渗透速率,通过关键质量参数,比较受试制剂和参比制剂的差异。结果:左炔诺孕酮的溶解度为非pH依赖型,属低溶解性药物,在pH 6.8磷酸盐缓冲液中测得的有效渗透性高于美托洛尔,且受试制剂与参比制剂的溶出曲线有较好的相似度,受试制剂的渗透速率和有效吸收的药物总含量分别为参比制剂的88.6%和97.8%。结论:左炔诺孕酮的生物药剂学分类为BCS第2类和BDDCS第4类,左炔诺孕酮片受试制剂与参比制剂的体外溶出行为和渗透速率基本一致。

基于溶解性、渗透性与计算机模拟的华法林钠片溶出行为研究

目的:研究华法林钠的生物药剂学特征,利用计算机模拟技术研究药物体外溶出与体内吸收的相关性,比较研究华法林钠片仿制制剂与参比制剂(reference listed drug,RLD)的溶出行为。方法:通过测定华法林钠在不同pH介质中的溶解性与平行人工膜渗透性模型(the parallel artificial membrane permeability assay,PAMPA)渗透性,分析研究了药物的生物药剂学特征;绘制药物制剂在多种介质中的溶出曲线,比较研究华法林钠片仿制药与RLD的溶出行为一致性;基于RLD的溶出曲线数据,利用计算机技术模拟研究华法林钠片体外溶出与体内吸收的相关性。结果:华法林钠的溶解性随pH的升高而增大;渗透性随pH的升高而降低,华法林钠的生物药剂学分类为BCSⅡ类,即低溶解度,高渗透性药物。仿制制剂A的溶出行为与RLD相似度较高,仿制制剂B与RLD不相似。华法林钠片在pH 6.8的介质中的体外溶出与体内吸收之间显示出较高的相关性。结论:华法林钠片在pH 1.2、pH 4.5与pH 6.8介质中的溶出曲线可作为特征溶出曲线。本研究结果可以为药物制剂处方筛选与生物药剂学分类判定提供新的研究方法和思路。

佐匹克隆的物理化学性质和生物药剂学分类系统属性研究

目的研究佐匹克隆的生物药剂学分类系统(BCS),并对原研和3家仿制企业原料的关键理化性质进行对比评价,为佐匹克隆片剂的一致性评价提供依据。方法检测pH 6.8和pH 7.4的磷酸盐缓冲液中佐匹克隆的固有溶出速率;分别采用差示扫描量热法(DSC)和X射线粉末衍射法对佐匹克隆的晶型进行考察;采用高效液相色谱(HPLC)法测定佐匹克隆不同pH介质中的平衡溶解度及表观油水分配系数;分别采用平行人工膜渗透性模型(PAMPA)和Caco-2细胞模型,考察佐匹克隆的有效渗透性。对佐匹克隆的BCS进行初步判定,并考察原研与仿制企业原料的差异。结果原研与仿制企业的佐匹克隆晶型为同一晶型,为对映异构体形成的无水非中心对称的正交晶型化合物;佐匹克隆在酸性介质中溶解度最高,为高溶解度药物;表观油水分配系数结果表明,佐匹克隆在胃内几乎无吸收,在不同肠段存在不同程度的吸收;PAMPA和Caco-2细胞模型均判定佐匹克隆为高渗透性药物,P-gp转运体参与佐匹克隆的肠道转运过程。原研与仿制企业原料的固有溶出速率、晶型、溶解度、表观油水分配系数和有效渗透性基本一致。结论佐匹克隆为BCSⅠ类药物;原研与仿制企业原料的关键理化性质基本一致;为佐匹克隆片的体外溶出行为评价和体内外相关性研究提供数据支撑。

格列美脲片的体外溶出行为研究

目的比较研究格列美脲片仿制药与参比制剂的溶出行为,利用计算机模拟技术对两种制剂进行虚拟生物等效性评价。方法通过测定格列美脲在不同pH介质中的溶解性与平行人工膜(PAMPA)渗透性,分析研究了药物的生物药剂学特征;绘制药物制剂在多种介质中的溶出曲线,比较研究格列美脲片仿制药与参比制剂的溶出行为一致性;基于制剂的溶出曲线数据,利用计算机技术模拟研究格列美脲片体外溶出与体内吸收的相关性,并对两种制剂进行虚拟生物等效性评价。结果格列美脲的溶解性随pH值的升高而增大;渗透性随pH值的升高而降低;格列美脲片在pH 1.2与pH 5.0的介质中溶出小于10%;在pH 6.0～7.4、Fa SSIF与Fe SSIF介质中主成分有不同程度的溶出(20%～90%);格列美脲片在FaSSIF中的体外溶出与体内吸收之间显示出较高的相关性。结论格列美脲的生物药剂学分类为BCSⅡ类,即低溶解度,高渗透性药物;格列美脲片的溶出量随着介质pH值的升高而增多,溶出速率随着介质pH值的升高而加快。制剂在pH 1.2、pH 6.0、pH 6.8与pH 7.4介质中的溶出曲线可作为格列美脲片的特征溶出曲线。仿制药与参比制剂体外溶出行为相似,虚拟生物等效性研究结果显示,两种制剂生物等效(n=24)。本实验可以为药物制剂的处方筛选、生物药剂学分类判定与生物等效性风险评价提供参考。