索拉非尼通过调控Runt相关转录因子3-血管内皮生长因子通路抑制肝癌血管生成

目的探讨索拉非尼抗肝癌的分子机制。方法应用肝癌人源肿瘤异体移植(PDX)模型进行索拉非尼药效筛选和验证;采用小动物B型超声和活体激光共聚焦观察PDX血管生成;采用免疫组化观察PDX组织增殖、血管生成相关蛋白的表达;采用实时定量PCR技术观察PDX组织Runt相关转录因子3(RUNX3)基因表达;采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。结果用4例PDX进行索拉非尼药效筛选,PDX1对索拉非尼有明显应答,抑制率为68.07%;与对照组相比,索拉非尼明显抑制PDX1相对肿瘤体积(5.76±2.14比11.71±2.87,P<0.05);细胞分裂指数(39.50±7.72比67.10±9.14,P<0.05)以及Ki67表达明显降低(288.60±43.40比531.70±55.60,P<0.05);小动物超声可以检测到PDX1肿瘤有明显血流信号;活体激光共聚焦结果显示索拉非尼能明显减低PDX1肿瘤的总血管长度(1573.00±236.21比2675.03±162.00,P<0.05)和面积(11145.33±1931.97比20105.37±885.93,P<0.05);免疫组织化学结果显示索拉非尼显著下调CD34(27.55±3.76比45.47±5.57,P<0.05)和血管内皮生长因子(VEGF)(16.33±2.86比22.77±3.20,P<0.05)蛋白表达以及减少微血管密度(38.75±6.01比55.50±8.61,P<0.05);Real-time PCR结果显示索拉非尼明显上调RUNX3基因表达(2.14±0.71比1.00±0.36,P<0.05),索拉非尼组RUNX3基因表达量与VEGF阳性细胞比率呈负相关(R^(2)=0.5097)。结论索拉非尼可能通过调控RUNX3-VEGF通路抑制肝癌PDX血管生成进而抑制肝癌生长。