中药新药研发中基于人用经验进一步开展临床研究的设计要点

临床试验是中药复方新药研发的重要环节,在“三结合”审评证据体系下,人用经验的重要性显著提升,其证据质量将决定研发路径。如何基于人用经验有针对性地开展进一步临床试验成为新药研发的难点。本文旨在探讨中药复方新药临床试验设计的关键要点,以充分利用人用经验,提高临床试验证据的质量。研究内容包括人用经验对临床试验的影响,以及临床试验的研究设计类型、研究对象、数据收集、样本量计算、疗效评价指标和安全性评价指标相关的规定和技术要点。本文旨在帮助研究者在药物研发早期关注中医药在目标适应证方面的优势和临床价值,明确研究目的和研究设计类型,确保临床试验的合理性和科学性。

基于人用经验的中药新药临床定位研究策略与方法

本文探讨了中药新药研发过程中通过人用经验研究明确药物临床定位的方法。临床定位不清是中药新药研发和二次开发的主要困难之一,在“三结合”审评证据体系下,人用经验对临床定位和适用人群的确定起到重要作用。文章首先阐述了临床定位的内涵,包括对处方使用人群、临床价值、中医特色等方面的综合考虑。进一步综合相关规定和既往研究,总结出四类从不同角度利用人用经验的临床定位挖掘方法,包括基于古今文献分析疾病演化、基于临床数据靶向特定人群、基于专家经验传承学术思想和基于化学成分定位作用靶点。在实际研究中,这些方法可综合应用以实现中药新药的临床精准定位。本研究为中药新药研发提供了有益的参考,并有助于克服临床定位不清的问题,可为药物研发和临床试验提供依据。

真实世界研究对我国中药新药人用经验合理应用的启示

近年来,真实世界研究(RWS)越来越受到国内外的普遍重视,作为随机对照试验(RCT)的补充,基于RWS产生的真实世界证据已被各国监管部门认可,将其作为药品、医疗器械审评审批的依据。随着我国监管部门对中药新药注册管理指导思想的转变,人用经验成为中药新药研发的重要方法。但中药人用经验尚缺乏统一的标准和技术指导原则,人用经验如何应用于中药新药申请审批尚不明确。本文梳理了国内外RWS的一系列法规和指导原则,借鉴RWS的成功案例和研究方法,主要从制定和完善中药人用经验相关政策法规、建立中药人用经验数据云平台、建立组织保障、注重方法学研究4方面对中药人用经验的发展应用做出思考和建议。

人用经验在中药新药申报中的应用研究与中药新药申报的拓展思考

本文探讨了中药新药的人用经验应用思路和中药新药申报与创新问题。结合澳大利亚古方来源中成药品种情况、澳大利亚登记类药品管理、日本汉方制剂品种情况、日本非处方药管理模式进行汇总分析。应用人用经验的重点在于不同风险程度和不同表述方式所对应的适应证需提供不同等级的临床研究证据。不同风险中药新药适应证可选择不同的表述方式,不同的表述方式可考虑按对应体系的临床评价标准来进行评估。需重视做好中药新药传承与创新的政策平衡,建议在给予具有人用经验的中药注册申请政策优惠的同时,考虑给经实验优化的中药获批上市后销售上的利好。

《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则》的应用思考

从中药新药研发的实践角度出发,围绕《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则》的核心内容,结合相关的政策法规、指导原则,重点分析和讨论人用经验的内涵、基于人用经验中药新药的研发计划,并对人用经验其他可能应用情形提出建议与思考,以期为采用人用经验进行中药新药研发的业内同仁提供参考。

基于中医经典与人用经验构建胰腺癌防治方药发掘体系思路探析

胰腺癌恶性程度高、生存期短,缺乏有效治疗手段,中医药在延长患者生存期、提高生存质量、综合治疗增效减毒等方面存在优势,但复方中药治疗缺乏高级别循证医学证据支持,胰腺癌中药创新药物发现缺乏系统性方法。基于中医经典、人用经验(名老中医经验方药与有效医案,成方制剂与单方制剂,中药与中药制剂专利,临床研究与药理学成果)等先验知识,通过文献学、机器学习、逻辑学、认知心理学等方法,有望构建中医经典与人用经验证据体系和胰腺癌防治方药发掘方法体系,为胰腺癌新药研发提供理论依据和指引。

中药人用经验的现状及伦理审查辨析要点

为加快中国中药新药审评审批速度,当前正加速构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系,优化基于古代经典名方、名老中医方、医疗机构制剂等具有人用经验的中药新药审评审批技术要求。美国对植物药上市申请要求严格,欧盟根据草药药品特点,结合其人用经验,分类注册管理,体现传承与创新的监管理念。中国中药人用经验历史悠久,其应用有适用范围、基本要求,需依据证据分级评价标准以分类减免申报资料。伦理委员会审查中药人用经验研究项目时应关注的审查要点有中药新药或方剂的科学依据、临床定位、适用人群、有效性和安全性信息、研究设计、样本量、利益冲突管理和知情同意等。人用经验有助于制定中药新药研究方案,不仅提升研发成功率,而且降低研发成本,加快中药新药上市,可惠及更多患者。

基于人用经验的证候类中药新药研发策略

我国药品注册法规一直为证候类中药新药保留位置,但迄今为止尚无证候类中药新药批准上市。该文阐述我国证候类中药新药相关政策法规和相关技术,指出应用中医证候动物模型开展药效学研究和中医证候临床疗效评价标准是证候类中药新药研发的主要技术难点;不是所有的证候都适合开发新药,证候类中药新药适应证应以“恒证”为宜。在“单纯证候”“以证统病”“证症结合”3种研发模式中,推荐“证症结合”研发模式。临床定位是证候类中药新药的关键环节,鼓励通过开展高质量的人用经验研究,确定证候类中药新药的临床定位,以及目标人群、剂量、疗程、初步的有效性和安全性,申请豁免非临床有效性研究。证候类中药新药临床试验应以目标症状或体征为主要疗效指标,中医证候疗效作为次要疗效指标,临床研究方案设计应贯彻“以患者为中心”理念,引入临床结局评估指标;临床安全性评价要考虑证候传变等特殊情况。随着人用经验技术体系构建与“三结合”中药注册审评证据体系推进,相信未来将开发出一批高质量的证候类中药新药。

中药人用经验研究质量管理指南

2023年2月国家药品监督管理局发布《中药注册管理专门规定》,明确提出鼓励在中医临床实践过程中开展高质量的人用经验研究,获得支持中药注册的充分证据;同时提出人用经验研究应符合相关要求,并接受药品注册核查。为规范中药人用经验研究,获取高质量支持注册申请的人用经验数据,促进研究规范化和标准化,按照国家相关法律法规和国家药品监督管理局药品审评中心人用经验研究技术指导原则要求,充分考虑中医药临床特点,中国药学会中药临床评价专业委员会组织制定《中药人用经验研究质量管理指南》,包括开展人用经验研究医疗机构条件、研究者、申办者、药学关键信息及要求、研究方案、伦理审查要点、研究实施过程的要求、人用经验研究风险管理与受试者保护等内容。该文件经过专家多轮征求意见,最终形成适用于支持药品注册的中药人用经验研究指南性文件,用以指导规范开展中药人用经验研究。

基于人用经验医疗机构中药制剂向新药转化的药学变更考虑

医疗机构中药制剂作为我国特有的重要制剂形式,拥有较为丰富的人用经验,是临床经验方和中药新药复方制剂之间的重要桥梁,国家鼓励医疗机构制剂向中药新药转化,强调其“孵化器”作用。随着“三结合”中药注册审评证据体系的建设推进,基于人用经验的医疗机构制剂新药转化的思路日益受到广大药品研发单位的重视。在医疗机构中药制剂向新药转化的过程中,需要关注药学变更的多个方面。该文从制剂处方中的辅料、剂型、生产工艺、生产规模、包装材料和容器、制剂生产场地和注册标准等方面,论述基于人用经验医疗机构中药制剂向新药转化的药学变更与对策。强调变更过程需要根据药品的特性和临床需求进行科学决策,保证药品质量的稳定性,并通过恰当的评价指标和检测方法客观评估药学变更对药品质量的影响;提前进行布局,力求制剂关键药学信息保持稳定,从而为基于人用经验医疗机构中药制剂向新药转化打下良好的基础。

古代经典名方人用经验证据体系构建现状及问题分析

古代经典名方是我国中医药在漫长的历史发展过程中,传承下来的疗效确切、应用广泛、优势明显的方剂,是中医药服务人类健康的国粹精华。文章指出经典名方的永续开发,离不开方证本体知识体系的重塑,其关键是在中医药理论以及人用经验指导下细化古今临证应用实际并标准化,尊重中医自身发展规律与历史演变规律,彰显中医药独特的价值和优势,唤醒沉睡的中药经典名方,做好经典名方的研发,是新时期传承创新中医药的切入点和突破口。

医疗机构中药人用经验收集现状分析及对策建议

为建立符合中药特点的技术评价体系,推进中药传承与创新发展,我国正在构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系。人用经验支持中药新药注册审评具有重要意义。本文通过调研上海市20家医疗机构分析中药人用经验收集现状和共性问题发现,医疗机构已有意识开展人用经验收集用于中药制剂或新药开发,但目前收集人用经验的硬件条件、人员能力和医疗机构对此项工作的重视程度仍不容乐观,收集过程存在困难,90%的机构认为收集数据的质量无法达到药品注册要求。医疗机构与监管机构应共同努力,通过完善收集方法、统筹提升研究能力、加强信息化系统建设、参照GCP原则加强研究质量管理等,完善并规范中药人用经验收集,以获取高质量证据材料用于支持中药创新转化。

民族药人用经验研究的技术要点

民族药有丰富的应用历史,由于我国民族众多、地域分布广泛和医药体系各有特色,所以民族药人用经验研究应结合民族医药特点,基于实践经验,尊重民间习用传统。民族药临床定位要考虑人口地域、优势疾病和临床需求三大因素,可以开发定位于以满足民族区域用药的传统制剂,鼓励针对民族药的优势病种,积极开发可以全国推广使用的新药。关注民族药材习用品或替代品较多、同名异物和同物异名现象、药材标准不同和炮制欠规范等问题,确定药材/饮片名称、炮制方法、药材基原、药用部位和用量,认真进行资源评估,确保药用资源和生态安全。民族药以丸、散、蜜膏剂等传统制剂多见,工艺较为简单,应克服某些制剂质量标准偏低、同名异方、制备工艺不统一等问题,明确工艺路线和主要工艺参数,为后续开展人用经验研究奠定基础。在民族药人用经验资料收集和分析中,树立“以患者为中心”的核心指导思想,注重收集患者体验数据;克服民族医药传承存在的薄弱环节,采取灵活多样的方法开展,同时遵守医学伦理学普遍性原则要求,尊重民族地区宗教、文化和生活习俗,获取民族药人用经验的关键信息;针对患者偏好信息和民族区域疾病流行病学、人群特征和医疗实践之间的差异,从临床获益可能性、风险耐受度和风险接受度,评估民族药人用经验结论是否可以外推到区域外患者;按照“讲清楚,说明白”方法开展民族药人用经验讨论,以指导民族药新药研发。

中药人用经验研究的质量要求

人用经验对于中药新药研发具有重要意义,2023年国家药品监督管理局发布《中药注册管理专门规定》,明确提出鼓励在中医临床实践过程中开展高质量的人用经验研究,获得支持注册的充分证据;同时对人用经验研究应符合相关要求,并接受药品注册核查。中药人用经验研究的质量直接决定了证据的可靠性。该文从开展人用经验研究的基本要求、组织管理、药学关键信息、研究科学性、风险管理、伦理合规性及研究实施等方面论述中药人用经验研究的质量要求,提出针对不同研究目的、研究阶段和研究类型,在质量要求和注册核查关注点上区别对待。在保证数据真实性基础上,对于回顾性研究数据重点关注数据是否存在完整性问题,对于前瞻性研究数据重点关注数据是否存在影响研究结论的规范性问题。人用经验研究作为药品注册资料是在有关法规监管范围内,研究者要牢固树立法规意识,避免发生严重质量问题。规范化开展中药人用经验研究需要监管部门、申办者、研究机构和研究者共同的努力,建立一套基于中医药临床特点的研究质量管理体系。

基于德尔菲法的中药人用经验评估核心指标研究

目的:科学构建中药人用经验评估指标,为“三结合”注册审评证据体系的形成提供参考。方法:基于德尔菲法,在文献研究和专家调查的基础上,开展2轮专家咨询,从均数、变异指数、协调系数等角度对专家咨询结果进行评价,进一步筛选和优化中药人用经验评估核心指标。结果:选取各领域专家共22名进行问卷调查,2轮咨询的专家积极性系数分别为100%,95.46%,专家权威程度分别为0.852,0.865,根据指标均值和变异系数,结合专家修改建议,最终形成包含4个一级指标、22个二级指标的人用经验评估核心指标。结论:中药人用经验评估核心指标可引导人用经验数据资料的规范收集和总结,促进形成高质量、可评价的人用经验证据,推进中药新药研发。

医疗机构基于“三结合”中药新药研发及管理体系的构建

目的:在中药审评审批制度改革的政策背景下,围绕医疗机构,探索中医药理论、人用经验和临床试验相结合(简称“三结合”)的审评证据体系落地举措,为医疗机构中药制剂及中药新药研发提供参考。方法:根据“三结合”审评证据体系下中药新药研发的相关要求,从机构层面加强人用经验研究相关配套建设,从管理层面搭建中药研发、成果转化服务平台,从临床层面规范开展人用经验研究,构建医疗机构中药新药研发及管理体系。结果:医疗机构中药新药研发及管理体系的构建,有助于将临床诊疗数据转变为支持中药新药注册的人用经验证据,通过提高中药研发水平促进中药新药转化。结论:在医疗机构构建基于“三结合”的中药新药研发及管理体系,是“三结合”审评证据体系落地、政策引导研发实践的路径之一。

医疗机构中药制剂立项评价体系的构建及应用

目的以新药转化为导向,构建医疗机构中药制剂备案立项评价体系,以提高医疗机构中药制剂的申报成功率,为后期新药转化奠定基础。方法我院研发小组运用文献研究法,采用头脑风暴法列举并整理医疗机构中药制剂立项评价的相关要素,确定初拟指标体系;采用德尔菲法进行专家函询,确定评价指标,根据各指标的重要性评分占比计算权重,赋予具体分值,并采用该指标体系对2023年4-7月我院各科室申请备案的31个中药制剂进行评价。结果向17位专家进行了两轮函询,最终确定的医疗机构中药制剂备案立项评价体系包括理论依据、临床研究基础、药学基础、处方、临床价值5项一级指标,以及处方来源、中医理论、临床定位等17项二级指标,其中人用经验为一票否决项。基于上述指标体系,我院进一步完善了医疗机构中药制剂备案立项流程,并从2023年4-7月各科室申请备案的31个中药制剂中,遴选出8个评分≥65分的中药制剂拟进行开发。结论本评价体系客观、全面,可操作性强,适用于医疗机构中药制剂研发前的遴选。

试论中药人用经验资料收集、数据质量与证据形成

收集和总结人用经验资料,形成高质量数据和可用于评价的证据是中药人用经验研究关键环节。该文论述人用经验资料收集、整理和总结,指出人用经验收集应围绕中药新药处方来源展开,基于辩证思维、用药经验、组方特点和临床应用进行归纳;收集内容包括处方、工艺、临床定位与适用人群、疗效数据和安全性数据等;收集方法包括访谈、临床资料总结和数据挖掘等。基于人用经验资料形成的人用经验数据作为药品注册资料时,要保证数据来源的合法、合规,知识产权归属清晰;数据来源须符合医学伦理学要求,为避免利益冲突宜委托独立的第三方进行数据分析;制定人用经验数据质量控制措施,以保证数据可溯源性、完整性、一致性和准确性,避免数据偏倚;人用经验数据应包括准确的临床定位与适用人群、公认的临床疗效和安全性等关键数据。形成人用经验数据后,要制定人用经验数据的统计分析计划,通过严格的数据处理、统计分析和临床解读,从而产生可用于评价的人用经验证据。

中药人用经验研究专家共识

人用经验对于中药新药研发具有重要意义,为获得可靠的人用经验数据,中国药学会中药临床评价专业委员会组织专家起草《中药人用经验研究专家共识》。强调人用经验研究目的要明确,围绕临床适应症和处方阐述中医药理论依据;通过处方临床定位、目标人群分析临床优势或治疗特点,阐述临床价值;评估处方饮片剂量和药味数量,说明制备工艺及与中药新药工艺路线基本一致,分析工艺未来大生产的可行性,说明剂型选择的合理性,初步评估处方中药材资源。制定合理的人用经验研究方案,在人用经验临床资料收集中要符合医学伦理学要求和避免利益冲突,根据不同临床资料特点采用不同的收集方法;制定质量控制措施保证临床数据真实、准确、完整、可靠和可溯源。临床数据相关定义应统一明确,采取措施避免偏倚,数据经过治理后方可开始统计分析。通过人用经验研究明确处方临床定位、应用人群、常用剂量、疗程、初步的有效性和安全性,从而对人用经验数据开展讨论,形成规范的中药人用经验研究报告。

试论真实世界研究与人用经验在中药新药研发中的应用

真实世界研究(real world study,RWS)是指针对预设的临床问题,在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的真实世界数据,通过分析获得药物的使用情况及潜在获益/风险的过程,其数据来源于卫生信息系统、医保系统、疾病登记系统和药品不良反应监测系统等。中药人用经验是2015年药物临床试验数据核查后,中药新药研发陷入低谷背景下,专家通过总结中药新药临床试验中存在问题后提出的新理念,其数据来源包括某些真实世界数据,更多是要收集中药新药处方形成、理法方药和临床应用情况等关键要素。RWS主要是用于药品上市后不良反应监测、上市药品效益评估与医疗、医保决策、特殊医疗器械和特殊药品监管审批决策,与临床随机对照试验是互补的关系。人用经验适用于中药复方制剂研发和增加功能主治,对于临床适应症和目标人群没有特殊规定,人用经验与临床试验是序贯衔接关系,通过总结人用经验为临床试验的设计与实施提供良好的支撑,是中药新药研发重要环节和普遍性方法。RWS关键在真实世界数据与研究结果的相关性和可靠性,要避免“真实世界研究不真实”。人用经验总结关键在于明确中药新药临床定位、适用人群、疗程、用法用量,避免“人用经验只讲临床经验”。在人用经验总结中采取RWS,通常采用试验性研究(pragmatic clinical trial,PCT);中药新药研发中RWS与人用经验是为了回答不同临床问题而产生的不同研究设计,研究者应根据实际情况选择合适方法。