人类免疫缺陷病毒整合酶链转移抑制新药——卡波拉韦及其复方长效注射液

人类免疫缺陷病毒(HIV)是侵袭人体免疫系统的病原体,严重危害人类健康和生命安全。HIV感染引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS),简称艾滋病,仍然是全球主要的公共卫生问题。据世界卫生组织(WHO)在2020年世界艾滋病日前夕发布的公告指出:自1981年确认艾滋病的病原体HIV,迄今,已经夺走了近3300万人的生命。国际社会为应对艾滋病作出了协调一致的努力,服务范围不断扩大。全世界医药工作者经过几十年的努力,潜心研究,已获得6大类抗HIV新药,近50多种有效的治疗感染HIV新药的单方或复方制剂,有利于开展鸡尾酒疗法,即“高效抗逆转录病毒治疗”。随着获得有效的预防、诊断、治疗和护理HIV感染及其伴随的机会感染的措施越来越多,艾滋病毒感染已从一种致死性疾病转变为可控、可治的慢性传染性疾病,使HIV携带者能够过上长寿健康的生活。据WHO报告,截至2019年底,估计全球还有3800万人感染HIV。在2014年,联合国艾滋病联合规划署(UNAIDS)提出“2030年终结艾滋病”的愿景。该领域仍存在着巨大的未获满足的医疗需求,包括降低服药负担、提高治疗依从性、减少耐药突变等。目前,离实现全球终结HIV感染的愿景尚有一段较长的距离,顺应UNAIDS的号召,仍需要全世界各国领导者、医药科技工作者和各行各业的有识之士为实现此项远大的愿景,各尽所能地付出应有的贡献,特别是从事疫苗研发的医药研究学者,虽然历经过多方面的努力,进行了大量的试验研究工作,但至今仍未能取得突破性的进展。从事新药研发的学者在既往取得成绩的基础上,继续深入研究,在已开发高效低毒的新类型抗逆转录病毒(ARV)药物中,应着眼于长效、低耐药性和价廉的抗HIV新品种,使广大患者减少用药量,减轻经济负担。在已开发的6大类新药中,HIV整合酶链转移抑制药是最有潜力的品种之一,人体细胞中无相应的整合酶,其抑制药在HIV复制过程中,能阻断催化病毒DNA与宿主染色体DNA的整合,减轻新药研发的干扰,成为抑制HIV的新靶点。截至2020年底已批准上市4个品种,单药使用疗效不佳,易产生耐药性,若与核苷或非核苷类逆转酶抑制药及蛋白酶抑制药组成多种复方制剂,可发挥强有力抗HIV活性新药。由英国葛兰素史克公司控股,美国辉瑞大药厂和日本盐野义制药公司持股的ViiV医疗保健公司是一家专门从事抗HIV/AIDS新药研发的公司,近期推出HIV整合酶抑制药卡波拉韦(cabotegravir,CAV)及其与美国强生制药公司的非核苷类逆转录酶抑制药利匹韦林(rilpivirine,RPV)组合成为长效复方制剂。每月或隔月肌内注射一次CAV与RPV混悬缓释注射液,能达到长效抑制HIV复制的疗效。2019年7月3日和2019年7月30日ViiV医疗保健公司分别向美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)提出每月注射一次的复方新药上市申请(NDA)。2020年1月10日该公司收到FDA长效复方制剂的完整回复函,2020年11月18日ViiV公司获得FDA突破性治疗的指定,给以优先评审的待遇。2020年10月21日欧洲、中东、非洲三地区(EMEA)的人用药品委员会(CHMP)对于复方长效制剂给予积极评价,建议批准上市。2021年1月13日和2021年1月21日,首个长效注射治疗HIV新药分别被美国和欧盟批准上市。商品名均为Vocabria。该复方新制剂预防HIV感染的活性比恩曲他滨(FTC)与替诺福韦二吡呋酯(TDF)的复方抑制剂(商品名Truvada)的有效性高89%,95%CI(68,96)%。此前,加拿大卫生厅于2020年9月9日首先批准长效复方注射液上市。2021年2月24日,ViiV医疗保健公司向美国FDA提交补充新药申请(sNDA),要求扩大卡波拉韦长效复方制剂的使用范围,允许隔月一次,肌内注射CAB复方制剂,以稳定的方案治疗成年人HIV感染。何时批准上市尚待定。该文对人类免疫缺陷病毒I型(HIV-1)整合酶链转移新抑制药——卡波拉韦(cabotegravir)及其长效复方缓释肌内注射液的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

针对人类免疫缺陷病毒结构蛋白Gag-Pol的抑制剂及其作用机制研究进展

Gag-Pol蛋白是人类免疫缺陷病毒(HIV)重要结构蛋白之一,其组成成分包含了HIV的基本骨架蛋白和生命周期中所需要的功能酶,目前以Gag-Pol上不同的功能区为靶点开发的抑制剂包括衣壳(CA)抑制剂、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂等。CA抑制剂通过抑制CA的成熟或者破坏CA的组装进而影响HIV复制。蛋白酶抑制剂主要的作用机制是抑制蛋白酶对切割位点CA-间隔多肽1(SP1)的切割,逆转录酶抑制剂通过模仿逆转录底物,阻断HIV的逆转录过程,整合酶抑制剂通过靶向整合酶活性中心—锌指结构影响整合酶活性。本文总结了针对HIV Gag-Pol蛋白的抑制剂及其作用机制,并对已批准上市成药的用法用量进行综述,为今后临床联合用药和针对HIV Gag-pol蛋白的新型抑制剂开发提供参考。

人类免疫缺陷病毒整合酶二酮酸类抑制剂的三维药效团构建

应用遗传算法相似性程序(GASP),以作用于I型人类免疫缺陷病毒(humanimmun-odeficiency virustype1,HIV-1)整合酶(IN)的二酮酸类(diketoacids,DKAs)抑制剂构建药效团模型.所选训练集分子均具有可靠的类药性特征及DKAs药效团特征.尝试将抑制剂与药效团叠合后的构象和抑制剂与IN的对接构象进行叠合,得到药效团模型与分子对接构象中IN残基的相对位置,并基于抑制剂的药效团模型特征与周围IN氨基酸残基位置的匹配情况进行药效团特征的修改.所得最优药效团由1个疏水特征、3对氢键特征和1个氢键供体特征组成.该药效团的命中物质量(goodness of hit,GH)为0.56,产出率(Y)达63.6%,假阳性率(FP)为0.41%.该药效团具有较好的置信度,产出率较高而假阳性率较低,可用于数据库搜索发现新的具有DKAs药效团特征的活性化合物,也可为先导化合物的改造提供帮助.

天然来源的人类免疫缺陷病毒1整合酶抑制剂

目的简要介绍天然来源的人类免疫缺陷病毒1(HIV-1)整合酶抑制剂以及几个研究热点化合物的性质、特点和构效关系。方法以国内外的研究为依据,对HIV-1整合酶的天然抑制剂进行分类综述,简要介绍几个研究热点化合物的性质、特点和构效关系。结果与结论根据化学结构,将HIV-1整合酶的天然抑制剂分为酮类、酚类、生物碱类、萜类以及蛋白和多肽类。以天然抑制剂及现有合成药物的结构特征和活性为指导,通过化学改造,有望获得更有效乃至选择性更强的HIV-1整合酶抑制剂。

Ⅰ型人类免疫缺陷病毒整合酶及其抑制剂研究进展

目的为研究新型Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type-1,HIV-1)整合酶抑制剂提供参考。方法根据查阅的文献从HIV-1整合酶的结构与功能、HIV-1整合酶的催化机制、HIV-1整合酶抑制剂对整合酶作用环节的影响等方面进行综述。结果HIV-1整合酶是由288个氨基酸残基组成的蛋白质,由病毒pol基因编码,相对分子质量约为32000;HIV-1整合酶抑制剂通过干扰整合酶的多聚化、竞争性结合病毒DNA长末端重复序列、阻断整合酶的"3′-加工"(切割病毒DNA)和"链转移"等影响整合酶的作用。结论利用先进的计算机辅助药物设计手段,通过对现有抑制剂构效关系以及抑制剂与大分子作用方式的研究可以逐步阐明整合酶抑制剂的作用机制;应着眼于寻找高活性的整合酶抑制剂,为治疗艾滋病提供新的途径。

人类免疫缺陷病毒(HIV-1)整合酶抑制剂筛选及其活性测定

整合酶作用的病毒DNA整合进宿主DNA的过程是反转录病毒在宿主细胞中增殖的关键步骤.由于在正常人类细胞中不存在相似的功能蛋白,其抑制剂对人体的副作用可能很小,相对于经典AIDS治疗药物的毒副作用,整合酶抑制剂理论上要具有优势.在线性七肽库中筛选与整合酶有特异结合作用的噬菌体展示肽,选取TPSHSSR和HPERATL 2条肽,它们可以竞争性地抑制展示相应肽段的噬菌体与整合酶的结合,同时它们对整合酶的整合活性也有一定程度的抑制,半数抑制率分别为IC50=(54.56±5.18)μmol/L,IC50=(28.29±1.32)μmol/L.这些多肽可用于治疗艾滋病新药的开发应用及整合酶结构及作用机制的研究.

基于随机森林模型的人类免疫缺陷病毒1亚型整合酶抑制剂的虚拟筛选

目的:基于计算机辅助药物设计技术中的随机森林模型,筛选出具有潜在成药性和有人类免疫缺陷病毒1亚型(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)整合酶抑制活性的化合物,为HIV-1整合酶抑制剂的开发提供参考。方法:使用关键词从ChEMBL、BindingDB数据库检索出与HIV-1整合酶相关的小分子的数据资料,借助MOE软件、Knime软件等工具构建筛选HIV-1整合酶抑制剂的随机森林模型,并对从ChemDiv数据库中筛选出的小分子进行相似度验证,最后使用ADMET lab工具进行成药性分析。结果:从ChEMBL和Binding DB数据库中收集到5459个具有IC_(50)值的小分子,通过随机森林模型和相似性搜索筛选出1267个小分子,将其与作为配体的多替拉韦进行分子对接,得到24个最有小分子,再以ADMET lab软件对其进行成药性分析,最终得到5个成药性较好的小分子,其中最优的2个分子各项吸收指标均较佳,且清除率高、毒性较低。结论:通过随机森林模型的筛选和后续软件工具的虚拟验证,共得到5个具有较好成药性的HIV-1整合酶抑制剂。

HIV-1整合酶链转移抑制剂的QSAR研究与分子设计

为了研究人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)整合酶链转移抑制剂(INSTIs)抑制活性的定量构效关系(QSAR),从而获得活性更好的抑制剂,基于拓扑理论,计算了32种INSTIs分子的电拓扑状态指数(Ei)和电性距离矢量(Mj)。通过最佳变量子集回归(LBR)方法建立了化合物抑制活性的六元(M57,M14,E7,E13,E21,M36)QSAR模型。以模型中的6个参数为人工神经网络输入层构建反向传播(BP)算法模型,设定6∶2∶1的网络结构,相关系数R2由多元线性回归的0.946提升到0.992。分析模型的6个变量可知,影响INSTIs抑制活性的主要结构片段是>N—、—N—、—C—、—X、—C<、—CH和—OH。通过结构修饰提出3种具有较高抑制活性的新化合物。

HIV-1整合酶基因序列分析方法验证

目的 验证实验室自建人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)整合酶基因序列分析方法。该方法可用于评估HIV-1整合酶区段基因型耐药水平。方法 根据世界卫生组织自建基因序列分析方法验证的建议,从20份HIV-1阳性样本中提取RNA,扩增HIV-1整合酶区基因片段,并测序。通过与病毒质量保证(VQA)共识进行比对,评估实验室自建的HIV-1整合酶基因序列分析方案的准确性,通过扩增成功率评估其灵敏度,通过同一样本的重复检测结果评估其精密度和重现性。结果 20份样本与VQA共识的核苷酸一致率均>98%;10个高病毒载量(>10 000拷贝·mL^(-1))样本和5个低病毒载量(1 000~5 000拷贝·mL^(-1))样本的扩增成功率均为100%;4个样本的同批次5复孔和5个样本5次检测的结果均符合90%的样本配对比较核苷酸一致率>98%的要求。结论 该HIV-1整合酶基因序列分析方法的准确性、灵敏度、精密度和重现性均符合要求,适用于HIV-1整合酶基因序列分析。

影响1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类HIV整合酶链转移抑制剂抗整合酶链转移活性的主要因素

目的探讨影响1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类HIV整合酶链转移抑制剂(integrase strand transfer inhibitors,INSTIs)抗整合酶链转移(integrase strand transfer,INST)活性的主要微观结构因素。方法采用遗传函数逼近法构建了10个1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类INSTIs的二维定量构效关系(2d-quantitative structure-activity relationship,2D-QSAR)模型,从中优选出最优模型,并据此探析影响抑制剂抗INST活性的主要微观结构因素。结果最优2D-QSAR模型的非交叉验证相关系数R^(2)为0.8555,留一法交叉验证相关系数Q^(2)_(loo)为0.7761,外部交互验证相关系数R^(2)_(e xt)为0.94,表明所建模型具有较好的统计学意义和稳定性。结论1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类INSTIs的抗INST活性主要与描述符JX、Dipole_mag、Jurs_PNS A_1和Strain_Energy相关,可为抑制剂的进一步合理设计提供理论依据。

含多替拉韦方案治疗人类免疫缺陷病毒急性感染1例并文献复习

目的探讨人类免疫缺陷病毒(HIV)急性感染的早期诊断和治疗方法。方法对1例HIV急性感染者的临床表现、诊疗经过和预后情况进行分析。结果患者高危行为1周后出现发热、乏力、头痛等症状,15d后HIV抗体初筛试验阳性,确认试验不确定,HIV-1RNA 8847000拷贝/ml,CD4^+T淋巴细胞计数173/mm^3,诊断HIV急性感染,给予替诺福韦+拉米夫定+多替拉韦的方案抗病毒治疗,4周后HIV-1 RNA3303拷贝/ml,3个月HIV-1 DNA150拷贝/百万细胞,6个月CD4^+T淋巴细胞计数530/mm^3,HIV-1 RNA75拷贝/ml。结论及时进行RNA检测对HIV-1急性感染的诊断有极大帮助,使用含整合酶抑制剂方案进行治疗,可以快速有效降低病毒载量,提升CD4^+T淋巴细胞数量,降低HIV-1 DNA到极低水平。

HIV-1整合酶酶联免疫吸附试验的建立和应用

目的：建立一种检测人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)整合酶的酶联免疫吸附试验(ELISA)方法，用于筛选HIV-1整合酶抑制剂。方法：将质粒F185K／C2280SIN1—288转化到大肠杆菌中，经IPTG诱导表达，柱亲和层析纯化，获得HIV-1整合酶融合蛋白。建立酶联免疫吸附试验(ELISA)方法。与^3H同位素标记方法比较，

HIV-1整合酶及其抑制剂的研究进展

HIV-1整合酶是由HIV病毒pol基因编码的分子量为32kDa的蛋白质,是HIV病毒复制的必需酶之一,它催化病毒DNA整合入宿主染色体DNA。人类细胞中没有HIV整合酶的类似物,理论上抑制整合酶对人体副作用很小。因此HIV-1整合酶成为继HIV-1蛋白酶,逆转录酶后治疗艾滋病的富有吸引力和合理的靶标。综述了HIV整合酶结构,抑制剂的研究以及以HIV-1整和酶为靶点治疗AIDS方法的最新研究进展。

HIV-1整合酶及其抑制剂的研究进展

HIV-1整合酶(integrase)是逆转录病毒复制所必需的酶，因而成为抗艾滋病(AIDS)药物设计的一个合理的靶点。本文综述了近几年的HIV-1整合酶及其抑制剂的发展现状，就如何将作用于整合酶靶点的先导化合物转变成有效的抗艾滋病药物进行了讨论。

二酮酸类HIV-1整合酶抑制剂研究进展

整合酶是HIV-1复制过程必需的酶,而人体不存在该酶的功能类似物,因而成为抗艾滋病药物设计的较理想靶点。本文综述了近年来二酮酸类整合酶抑制剂的发展现状,为寻找新型、高效的抗艾滋病药物提供参考。

接受不同抗逆转录病毒治疗方案的HIV感染者血浆中可溶性炎症标志物水平差异研究

目的探究接受不同抗逆转录病毒治疗(ART)方案的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者血浆中可溶性炎症标志物表达水平的差异。方法选取2019年6月至2021年6月于海南省中医院就诊的初诊HIV感染者100例,随机将患者分为非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)组和整合酶链转移抑制剂(INSTI)组,各50例。所有患者基础用药为恩曲他滨替诺福韦片,NNRTI组患者联用依非韦伦片,INSTI组患者联用拉替拉韦钾片。分别于治疗前及治疗6个月后随访,比较两组患者血生化指标、T细胞计数、病毒学指标、炎性细胞因子表达。结果治疗6个月后两组患者血生化指标、T细胞计数、病毒学指标及血浆炎性细胞因子表达水平较治疗前均有显著差异(P<0.05),且INSTI组患者各项指标改变更显著(P<0.05)。结论相比NNRTI,应用INSTI更有助于降低HIV感染者全身炎症水平,且药物抑制病毒效果显著。

帕比司他和干扰素-α2a治疗期间表观遗传特权人类免疫缺陷病毒原病毒的选择

CD4^(+)T细胞中潜伏的人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV-1)感染在接受抗逆转录病毒药物治疗后仍然存在,这构成了治愈HIV-1感染的主要障碍。药理学上干扰病毒潜伏可能使HIV-1感染的细胞暴露于宿主免疫系统的攻击之下,但潜伏激活剂在减少HIV-1持久性方面的临床效果尚未得到证实。在这项随机对照的临床试验中,本研究发现,当去乙酰化酶抑制药帕比司他与聚乙二醇干扰素α2a联合使用时,会诱导HIV-1贮藏细胞池的结构转变。此转变表现为整合在ZNF基因中以及在H3K27ac标记降低的染色质区域内的HIV-1前病毒显著过度表达。相比之下,靠近H3K27ac标记的前病毒被主动选择,可能是由于对帕比司他的敏感性增加。

人类免疫缺陷病毒-1整合酶抑制剂的研究进展

目的对人类免疫缺陷病毒-1整合酶抑制剂的最新研究情况进行综述。方法根据国内外文献报道,对已上市的3种人类免疫缺陷病毒-1整合酶抑制剂药物和新作用机制的整合酶抑制剂的研究情况进行归纳总结。结果与结论整合酶是人类免疫缺陷病毒-1病毒复制周期必需的基本酶之一,是新型抗艾滋病药物的作用靶点。随着人类免疫缺陷病毒耐药现象变得严重,整合酶抑制剂作为新作用机制的艾滋病治疗药物为临床提供了新的选择,新靶点和多靶点整合酶抑制剂的研发也使得未来人类免疫缺陷病毒治疗有更好的前景。

HIV整合酶抑制剂临床应用研究进展

整合酶抑制剂(integrase inhibitors,INSTIs)是治疗人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者的最新一类药物。自2007年以来,已经有5种INSTIs上市:拉替拉韦(Raltegravir,RAL)、艾维雷韦(Elvitegravir,EVG)、多替拉韦(Dolutegravir,DTG)、比克替拉韦(Bictegravir,BIC)和卡博特韦(Cabotegravir,CAB),这些药物均获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于HIV感染者的起始抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy,ART)。与其他类型抗病毒药物相比,INSTIs具有更好的疗效性及耐受性,因此全球众多国家把包含INSTIs的治疗方案列为HIV抗病毒治疗的优选方案。近年来,随着INSTIs的广泛使用,一些研究数据表明,INSTIs可能存在一些不良反应,比如出现中枢神经系统症状、血脂代谢异常、体重增加、肝肾功能异常等。本综述总结了目前用于成人HIV感染者的INSTIs,强调了5种INSTIs的临床疗效及其不良反应。