甾体化合物绿色生物制造:从生物转化到微生物从头合成

甾体化合物(简称甾体)分布广泛、功能卓越,在机体生长、物种繁育以及代谢调控等方面,发挥着难以取代的生理功能。因此,天然甾体及其衍生物被广泛用于生殖健康、内分泌调控等领域,是器官移植、重症感染等许多危重疾病的“刚需药”和“救命药”。甾体结构复杂、构型精巧,很难通过化学全合成来生产,当前主要以天然甾体皂素或甾醇为原料,通过化学与生物转化相结合的半合成法获得。然而,甾体药物的生产路线长、工艺复杂、收率低,涉及大量有毒有害试剂和重金属催化剂的使用,污水废渣排放量大、处理难度高,总体成本居高不下。为改变此局面,推动产业的转型升级,大力开发绿色生物制造技术是行业健康发展的大势所趋。当前,甾体制药工业正处于以生物催化转化取代化学合成的产业升级阶段,随着高效酶和细胞转化的成功应用,传统的甾体生产模式正发生着深刻变化。在此基础上,若能进一步利用合成生物学技术,创建可高效从头合成甾体的微生物细胞工厂,则将彻底改变甾体制药的工业模式,切实实现甾体药物的绿色制造。近年来,已有利用微生物从头合成部分甾体化合物的报道,然而由于甾体的天然合成机制异常复杂,如何实现细胞工厂的高效生产,仍是目前面临的主要挑战。本文从甾体药物生产方式的演变出发,系统综述了甾体生物催化转化和从头合成的最新进展,重点阐述了甾体生物催化转化酶的挖掘及改造、微生物代谢转化甾醇机制的解析及转化细胞工厂的开发、微生物从头合成甾体人工路线的创建三部分内容,以期对甾体药物绿色生物制造的现状和趋势做出合理的总结与展望。

天然产物中炔基的生物合成机制研究及其应用

炔基是许多药物、活性天然产物以及功能材料等的重要官能团,因此,开发高效的炔类化合物合成策略具有重要意义。传统的合成策略包括通过化学反应直接制备,或以简单的炔类前体为底物,通过生物转化获得。随着合成生物学技术的飞速发展,从头生物合成有望成为炔类化合物合成的新策略。该策略绿色环保,易于操作,是对传统化学合成以及生物转化策略的有效补充。炔类化合物从头生物合成的关键是阐明天然产物中炔基的生物合成机制,获得炔基合成酶。本文重点总结了不同天然产物中炔基的生物合成研究进展,包括脂肪酸、聚酮、聚酮-非核糖体肽杂合体、氨基酸以及杂萜,并介绍了炔基合成酶在炔类化合物从头生物合成中的应用。尽管炔基的生物合成研究近年来取得了长足发展,但在炔基合成酶的种类挖掘及其底物特异性拓展方面还有待进一步加强,从而为炔类化合物的从头生物合成提供更多可供选择的酶工具。