他克莫司的研究概况

目的综述近年来他克莫司的研究进展。方法以已有国内外材料为基础,进行分析和归纳。结果目前他克莫司的临床应用主要是应用在器官移植、免疫系统疾病。结论他克莫司在临床的应用有着广阔的前景。

他克莫司治疗膜性肾病的Meta分析

目的：用Meta分析方法评价他克莫司治疗膜性肾病（MN）的疗效和安全性. 方法：运用Cochrane图书馆、PubMed,Medline database和中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）检索他克莫司治疗MN的随机对照临床试验（randomized controlled clinical trials,RCT）,2010年9月25日检索文献截止,对符合标准的文献进行质量评价和Meta分析. 结果：收集国内外5个随机对照研究,纳入188例患者.Meta分析结果显示,他克莫司治疗组与对照组相比,治疗MN的完全缓解（RR=2.16 95%,CI 1.32～3.55）及总缓解（RR=1.59 95%,CI 1.27～2.01）有显著的统计学意义,经对症处理后主要不良反应都能恢复. 结论：目前证据表明,他克莫司治疗MN与传统的治疗方案相比疗效更好.

细胞色素P450 3A5和多药耐药基因1基因多态性在肾移植患者他克莫司血药浓度监测中的应用

目的 :研究细胞色素P4 5 0 3A5 (CYP3A5 )和多药耐药基因 1 (MDR1 )基因多态性对他克莫司 (FK5 0 6 )血药浓度的影响 ,探讨FK5 0 6在不同个体间吸收、代谢差异的基因背景 ,建立个体化用药的药物代谢遗传学监控体系。 方法 :观察 1 1 8例肾移植术后常规使用FK5 0 6 +霉酚酸酯 +强的松三联免疫抑制治疗的成年患者 ,记录体重 ,FK5 0 6剂量 ,术后第 7天、术后 1个月和术后 3个月的FK5 0 6全血谷浓度等指标。采用PCR 限制性长度多态性的方法检测CYP3A5 1 / 3和MDR1 3435位点C/T多态性 ,比较不同基因型之间FK5 0 6的浓度 /剂量比的差异。 结果 :CYP3A5基因为 1 / 1、 1 / 3和 3/ 3型的患者数分别有 1 2、36和 70例。 1 / 1型和 1 / 3型患者的FK5 0 6浓度 /剂量比明显低于 3/ 3型的患者 (术后第 7天分别为 32 8± 1 7 7,4 1 6± 1 5 8,1 0 2 3± 5 1 2 ;术后 1个月分别为 33 1± 7 5 ,4 6 4± 1 2 9,1 0 3± 4 7 5 ;术后 3个月分别为 35 3± 2 0 9,5 9 0± 2 0 6 ,1 5 0± 85 3;P均 <0 0 0 1 ) , 1 / 1纯合子患者的血药浓度略低于 1 / 3杂合子 ,具有统计学意义 (术后第 7天P >0 0 5 ,术后 1个月和 3个月P <0 0 1 )。动态观察MDR1基因型与FK5 0 6血药浓度之间无明显相关性。 结论 :?

他克莫司联合激素治疗Ⅴ型狼疮性肾炎的疗效

目的 :前瞻性观察他克莫司 (FK5 0 6 )治疗Ⅴ型狼疮性肾炎 (LN)的临床疗效及安全性。 方法 :利用FK5 0 6治疗 11例尿蛋白 >2 .0g/ 2 4h、肾功能正常、并经肾活检确诊的Ⅴ型LN患者。FK5 0 6起始剂量为 0 .1mg/ (kg·d) ,同时口服强的松 0 .6mg/ (kg·d)。疗效分为完全缓解 (CR ,指尿蛋白 <0 .4g/ 2 4h ,无活动性尿沉渣 ,血清白蛋白≥ 35g/L ,SCr正常 ) ,部分缓解 (PR ,指尿蛋白定量 0 .4～ 2g/ 2 4h且尿蛋白下降超过基础值的 5 0 % ,血清白蛋白≥ 30g/L ,SCr正常 )及无效 (NR ,指尿蛋白定量≥ 2g/ 2 4h ;或血清白蛋白 <30g/L ;或SCr升高超过基础值 5 0 % ;或重复肾活检病理类型转为Ⅳ型LN)。 结果 :11例患者接受FK5 0 6治疗 3～ 15个月 ,无一例退出治疗。治疗 3个月时 2例 (18.2 % )患者获得完全缓解、5例 (4 5 .5 % )获部分缓解。治疗 6个月以上的 10例患者中获得完全及部分缓解者均为 4例 (4 0 % )。达到完全或部分缓解的中位数治疗时间为 3个月 (1～ 7个月 )。FK5 0 6治疗 3个月时 ,2例尿蛋白降至正常 ,5例降至 <2 .0g/ 2 4h。治疗 6个月以上的 10例患者中尿蛋白完全、部分缓解者均为 4例。 10例低蛋白血症患者在治疗 3个月后即有 7例血清白蛋白升至正常。血清抗核抗体及抗dsDNA抗体转阴或滴度显?

他克莫司与环孢菌素A对肝移植受者CD8^+ CD28^-调节性T细胞的不同调节特性

目的探讨他克莫司(FK506)与环孢菌素A(CsA)对肝移植受者CD8+ CD28-调节性T细胞(Treg)及细胞因子IL-10的调节效应。方法采用荧光标记单克隆抗体结合流式细胞技术分析接受FK506或CsA治疗的肝移植受者外周血CD8+ T细胞及共刺激分子CD28的表达情况,采用流式细胞小球微阵列术(CBA)分析血浆中IL-10浓度。以健康志愿者和患终末期肝脏疾病拟进行肝移植者作为对照。结果疾病对照组CD8+ T细胞和CD8+ CD28- T细胞/CD8+ CD28+ T细胞比值(Ratio值)显著低于健康对照组(P<0.05)。FK506治疗组CD8+ T细胞表达显著回升(P<0.05),且增加的CD8+ T细胞主要为CD8+ CD28- Treg(P<0.05)。CsA治疗组CD8+ T细胞和CD8+ CD28- Treg未出现明显回升(P>0.05)。且FK506治疗组CD8+ CD28- Treg表达显著高于CsA治疗组(P<0.05)。两治疗组血浆IL-10水平均显著高于健康对照组和疾病对照组(P<0.05),但组间差别无显著性(P>0.05)。结论FK506可促进肝移植受者外周血CD8+ CD28- Treg表达并同时促进IL-10的产生从而加强T细胞的免疫耐受,而CsA虽不能有效促进CD8+ CD28- Treg的表达但却能促进IL-10的产生。

他克莫司在移植肾功能延迟恢复患者中的临床应用

目的 :探讨他克莫司 (FK5 0 6 )在移植肾功能延迟恢复 (DGF)患者中的临床应用价值与合理用药方案。 方法 :17例DGF患者临床结合移植肾病理确立诊断。肾移植术后早期均接受三联 (FK5 0 6 +MMF +Pred)免疫抑制药物治疗至少 3个月。不用任何生物制剂诱导治疗 ,观察临床疗效及副作用。 结果 :17例患者无一例死亡或摘除移植肾。 15例在术后第 2～ 3天开始血液透析 (HD) /连续性血液净化 (CBP)治疗 ,2例在术后第 5天开始HD/CBP。HD/CBP治疗 2～ 15次后 ,10例在术后 7天内停止 ,7例在术后 7天后仍需CBP治疗 ,最长 1例在术后第 18天停止透析。FK5 0 6治疗后 8～ 17天患者尿量开始明显增多 ,SCr开始明显下降。 17例患者诊断DGF时SCr水平在4 89～ 10 2 8μmol/L ,14例在治疗后 8～ 17天降至 <2 0 0 μmol/L ,另 3例中 2例SCr分别在术后第 2 4天 ,2 8天降至 <2 0 0 μmol/L。副作用主要是腹泻 (3例 ) ,血糖升高 (1例 )及手颤 ,肢体麻木 (4例 ) ,但未出现CMV等严重感染病例。 结论 :FK5 0 6 +MMF +Pred三联免疫抑制治疗方案治疗肾移植DGF安全有效 。

他克莫司对转化生长因子-β诱导的肾小管上皮细胞转分化的抑制作用及对核因子-κB活性的影响

目的 :探讨他克莫司 (FK5 0 6 )对转化生长因子 β(TGF β)诱导的肾小管上皮细胞转分化的作用 ,及其与核因子 κB(NF κB)活性变化的关系。 方法 :以人类肾脏近曲小管上皮细胞株 (Humankidneycell,HKC)为研究对象 ,分为以下 4组 :①阴性对照组 ;②TGF β(8ng/ml)组 :③FK5 0 6 (0 1、1、10、5 0ng/ml)组 :④TGF β(8ng/ml) +FK5 0 6(0 1、1、10、5 0ng/ml)组。应用形态学、间接免疫荧光法 ,免疫组化技术和酶联免疫吸附法观察FK5 0 6对TGF β诱导的HKC细胞转分化的作用、细胞培养上清液纤连蛋白、I型胶原的变化及FK5 0 6对HKC细胞NF κB活性的影响。 结果 :FK5 0 6 (1,10 ,5 0ng/ml) +TGF β组比TGF β组诱导的HKC细胞E 钙粘蛋白和细胞角蛋白表达有所增强 ,波形蛋白和α 平滑肌肌动蛋白 (α smoothmuscleactin ,α SMA)的表达比TGF β组减弱 (P <0 0 5 ) ,同时HKC细胞NF κB的活性比TGF β组减弱 (P <0 0 5 ) ,培养上清液纤连蛋白及I型胶原的浓度比TGF β组降低 (P <0 0 5 ) ;FK5 0 6 (1、10、5 0ng/ml)使基础状态下HKC细胞NF κB的活性明显下降 (P <0 0 5 )和上清液中纤连蛋白及I型胶原的水平明显降低 (P <0 0 5 )。 结论 :①FK5 0 6剂量依赖性地抑制TGF

他克莫司对TNF-α诱导的HaCaT细胞NO分泌的影响

目的 : 观察他克莫司 (FK5 0 6 )对体外培养的HaCaT细胞NO分泌的影响 ,以判断FK5 0 6对炎性状态下HaCaT细胞NO的分泌有无抑制作用。方法 : 本实验采用TNF -α诱导的HaCaT细胞 ,使其处于炎性状态 ,采用Griess法检测FK5 0 6作用之后的NO水平变化。结果 : FK5 0 6对TNF -α诱导的HaCaT细胞NO分泌有抑制作用。结论 : 本实验提示银屑病皮损中 ,某些细胞因子触发了NO的分泌。FK5 0 6可能直接抑制角质形成细胞分泌NO和 (或 )通过调节某些细胞因子 。

肾移植术后应用他克莫司对血糖的监测与护理

目的 监测肾移植术后应用免疫抑制药物他克莫司 (FK5 0 6)后对患者血糖的影响及提出相应的护理重点。方法 随机对 162例无糖尿病史的肾移植患者分成两组。第 1组 82例患者 ,术后应用FK5 0 6;第 2组 80例 ,术后应用环孢素 (CsA)。对所有患者进行连续、定时、动态的血糖、尿糖及血药浓度的监测。结果 应用FK5 0 6组有 13例患者出现不同程度的血糖增高 ,其中 2例并发切口感染。应用CsA有 3例出现不同程度的血糖增高。结论 应用FK5 0 6后 ,要严密监测血糖、尿糖值 ;并观察和分析全身症状 ,积极防治感染和指导患者正确服药与饮食。

酶放大免疫法测定他克莫司血药浓度的临床应用

目的 探讨酶放大免疫法测定他克莫司（FK506）血药浓度的方法学评价和临床应用的可行性.方法 对酶放大免疫法测定他克莫司血药浓度的回收率、精密度、线性范围等方法学指标进行测定.并对1 255例次肝肾移植术后进行他克莫司血药谷浓度测定,进行相关的统计学分析.结果 方法回收率为98.2%~101.03%,批内精密度的平均CV为5.07%,日间精密度的平均CV为6.79%,线性范围2.0~30.0 ng/mL.1 255例次治疗抗移植排斥反应FK506的血药浓度为3.0~12.9 mg/mL,占测定数的91.16%.结论 酶放大免疫法测定他克莫司血药浓度具有准确、稳定、简便、快速、自动化等优点,适用临床他克莫司血药浓度监测.在患者临床状况良好下,他克莫司浓度为3.0~12.9 ng/mL为适合的治疗血药浓度.

地尔硫卓致他克莫司血药浓度升高2例

他克莫（tacrolimus，FKS06，商品名为普乐可复）是日本藤泽药品工业公司从筑波链霉菌的发酵液中提取的一种23元环大环内酯类免疫抑制剂，目前广泛用于器官移植术后的免疫治疗，因其作用强，不良反应较环孢素A少，因而正在取代环孢素A成为器官移植术后首选的免疫抑制剂。地尔硫卓致环孢素血药浓度升高的报告较多见，但地尔硫卓致FK506血药浓度升高的报告较少。笔者在工作中观察到两例地尔硫卓引起FK506血药浓度升高的例子，报告如下。

角膜移植术后使用他克莫司眼液与1%环孢素A眼液眼表疾病评分指数的变化

目的:探讨非高危穿透性角膜移植术后使用他克莫司眼液(Tacrolimus, FK506)与1%环孢素A眼液(1% cyclosporine A, 1% CsA)干眼患者标准评分(Standard Patient Evaluation of Eye Dryness, SPEED)、眼表疾病评分(Ocular Surface Disease Index, OSDI)的变化。方法:采用前瞻性病例对照研究,选取非高危穿透性角膜移植手术患者共38例,38眼,按照区组随机原则分为A组(FK506组) 21例、B组(1% CsA组) 17例,术后同时使用抗生素、激素眼液,分别于术前、术后进行裂隙灯观察植片透明度,并完成SPEED、OSDI问卷调查表,结果采用SPSS 19.0软件进行统计分析。结果:A、B组SPEED、OSDI评分在术前、术后1周、1月、3月差异无统计学意义,术后6月SPEED评分差异有显著统计学意义(P = 0.017),OSDI评分差异有统计学意义(p = 0.042)。结论:非高危穿透性角膜移植术后6月使用FK506组舒适度较1% CsA组高,可为非高危角膜移植术后免疫抑制剂的选择提供参考依据。

他克莫司联合激素治疗难治性肾病综合征初步探讨

他克莫司（FK506）具有强大的免疫抑制功能且不良反应小，临床上广泛应用于免疫抑制反应的预防和治疗，本文观察FK506联合激素治疗难治性肾病综合征的疗效，现报道如下。

相关基因的遗传多态性对他克莫司疗效的影响

他克莫司(tacrolimus,FK506)广泛用于肝肾等实体器官移植术后抗排异反应治疗,然而其临床疗效具有明显的个体差异性,其中,很重要的原因就是遗传因素。因此,本文综述了CYP450酶、多药耐药基因(MDR1)、孕烷X受体(PXR)的基因多态性对FK506代谢及转运等的影响,以期为指导FK506的临床个体化用药打下理论基础。

环孢素A切换成他克莫司对慢性移植肾肾病患者血脂的影响

目的:探讨以他克莫司(FK506)切换环孢素A(CsA)对慢性移植肾肾病(CAN)患者血脂和移植肾功能的影响。 方法:选择我院接受尸肾移植、移植时间在 1年以上,经临床和移植肾活检证实为CAN的患者 50例,男 41例,女 9例,平均年龄(36 .7±12 .7)岁,均采用CsA+硫唑嘌呤 (Aza)或霉酚酸酯 (MMF) +强的松免疫抑制方案治疗。根据是否将CsA切换为FK506将入选病例分为两组:一组继续采用原方案治疗 (CsA组,n=28);另一组切换为FK506+Aza/MMF+强的松方案治疗(FK506组,n=22)。观察两组 12个月时的血脂 [包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白 (HDL) ]和肾功能的变化。 结果:观察 12个月时:①FK506组血TC、TG、LDL均显著低于CsA组[分别为 (5 ..2±0 75)mmol/Lvs(6 .6±1 .4)mmol/L,P<0 01; (1. 9±0 .86)mmol/Lvs(3. 0±1 .4 )mmol/L,P<0 .01; ( 3 .0±0 .72 ) mmol/Lvs( 3. 7±0. 93 ) mmol/L,P<0 01 ];②FK506组平均血肌酐水平显著低于CsA组 [ ( 210 .2 ± 65. 02 )μmol/Lvs( 150. 8 ± 54. 56 )μmol/L,P<0. 01 ],FK506的移植肾失功率显著低于CsA组(P<0 .05);③FK506组尿蛋白水平显著低于CsA组 [ (0. 9±0. 6)g/24hvs(1 1±0. 8)g/24h,P<0 .01) ],血清白蛋白水平高于CsA组[ (49±10 .2)g/Lvs(

肾移植患者他克莫司血药浓度的影响因素

目的:研究除CYP3A5基因背景外,影响他克莫司(FK506)血药浓度的临床因素,为更合理的应用免疫抑制剂提供帮助. 方法:观察肾移植术后常规使用FK506+霉酚酸酯+强的松三联免疫抑制治疗的CYP3A5 *3/*3型患者共93例,记录术后7天(±2天)、1个月、3个月、6个月和10～12个月时的FK506全血谷浓度,并记录当天(术后1个月至1年的时间点可放宽至隔日)的各项临床观察指标,包括性别、年龄、体重、FK506剂量、激素剂量、血红蛋白、血清总胆红素、谷丙转氨酶、肌酐、白蛋白、总胆固醇、三酰甘油、葡萄糖等.采用单因素回归的方法分析各项临床指标对FK506血药浓度的影响. 结果:FK506的血药浓度随术后时间逐渐降低,浓度/剂量比随着术后时间的延长逐渐升高,CYP3A5*3/*3型患者术后7天、1个月、3个月、6个月和10～12个月时浓度/剂量比分别为(103.0±47.1)、(117.0±76.7)、(150.1±86.6)、(138.5±47.3)、(181.0±159.1)(ng*ml)/(mg*kg).除术后时间外,性别、年龄、血红蛋白、谷丙转氨酶、胆红素、血肌酐水平以及激素用量等因素也在术后不同时间段对FK506的体内吸收、代谢具有一定影响.女性患者的浓度/剂量比在术后7天显著低于男性患者[(108.1±44.6) vs (84.3±37.2)(ng*ml)/(mg*kg),P<0.05],而老年患者高于年轻患者(术后7天、1个月及3个月分别r=0.27,0.26,0.29,P<0.01).激素用量也显著影响FK506血药浓度,在术后前半年激素用量与浓度/剂量比呈现显著的负相关关系(术后1、3、6个月分别r=-0.31,-0.35,-0.25,P=0.002,0.0005,0.03).血红蛋白、谷丙转氨酶、胆红素、血肌酐水平等与浓度/剂量比呈现出一定的正相关关系. 结论:在肾移植术后,FK506的药代动力学随时间而改变,根据各种临床因素对FK506血药浓度的影响,合理使用药物,有利于移植后成功的免疫抑制治疗.

他克莫司对大鼠心肌肥厚及TOLL受体4的影响

目的探讨他克莫司(FK506)对压力负荷性心肌肥厚的影响及机制。方法♂Wistar大鼠随机分为假手术组(S组)、模型组(M组)、FK506给药组(F组),每组10只。制造腹主动脉缩窄大鼠模型,F组术前3天到术后4周给予FK506(0.5 mg.kg-1.d-1)肌肉注射,其他组给予等剂量溶剂。行心脏超声学检查,并采用Real-time PCR、Westernblot、免疫荧光、ELISA等方法检测ANP、钙调神经素(calci-neurin,CaN)及Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)系统相关信号蛋白的表达。结果 M组与S组相比,心脏体积及心肌细胞变大(P<0.01),伴有ANP、CaN mRNA水平明显升高和TLR4系统相关信号蛋白表达升高(均有P<0.05)。FK506抑制心脏体积及心肌细胞变大(P<0.05),下调ANP、CaN及TLR4系统相关信号蛋白表达水平(均有P<0.05)。结论 CaN信号系统在心肌肥厚中发挥重要作用;FK506可能通过CaN及TLR4信号系统抑制心肌肥厚。

计算机编程建立肝脏移植患者他克莫司的有效血药浓度范围

目的 :为临床合理化使用免疫抑制剂他克莫司 (FK5 0 6 )提供理论依据 ,建立适合中国人肝脏移植受者FK5 0 6的有效血药浓度范围。方法 :用VISUALBASIC 6 .0开发程序 ;程序对用微粒子酶免分析法 (MEIA)测定全血FK5 0 6的血药浓度数据进行处理。结果 :肝脏移植术后 1mo内FK5 0 6理想有效血药浓度范围为 7～ 14 μg·L-1。结论 :该程序是开展治疗药物监测工作非常实用的工具 ,按程序所推荐浓度范围调整给药方案 ,既可获得满意的免疫抑制效果 ,又能减少排斥反应和FK5 0