酶法合成阿托伐他汀侧链中间体(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的研究进展

第三代羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂——阿托伐他汀是年销售额超过百亿的重磅降血脂药物,因其疗效显著而广受医生患者好评。阿托伐他汀主要通过疏水性母核及手性侧链进行合成,而手性侧链的制备是合成关键。目前,生物催化技术在手性药物合成中的应用备受关注,而阿托伐他汀手性侧链中间体(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的酶法合成也成为研究热点。本文主要介绍近年酶法合成在(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯中的研究进展。

急性缺血性脑卒中他汀类药物剂量和疗程与软脑膜侧支的相关性研究

目的确定他汀类药物治疗(包括剂量和治疗时间)对大脑中动脉闭塞(MCAO)患者软脑膜侧支(LMC)建立的影响。方法回顾性选取2014年1月至2020年12月在首都医科大学附属北京友谊医院住院的大脑中动脉近端(M1或M2段)闭塞患者,收集187例患者的人口学数据、临床和影像学资料。根据头颈CT血管造影(CTA)结果将LMC分为5级,1级和2级为代偿良好组,3-5级为代偿不良组。根据LMC的分级,将患者分为LMC良好组(113例,60.43%)和LMC不良组(74例,39.57%)。应用Logistic回归分析明确影响LMC的独立预测因素。结果LMC不良组的患者具有较高的血清总胆红素水平(P=0.006)、血清直接胆红素水平(P=0.010)和血清间接胆红素水平(P=0.020)。LMC良好组患者具有较少的下肢动脉狭窄或闭塞(P=0.060)和更多的他汀类药物治疗(P=0.087)。他汀类药物治疗与良好的LMC独立相关(OR=3.21,95%CI:1.05-9.85;P=0.041)。下肢动脉狭窄或闭塞与不良的LMC独立相关(OR=0.08,95%CI:0.08-0.24,P=0.035)。在使用他汀类药物的患者中,相关分析显示他汀类药物剂量与LMC分级呈正相关(r=0.428,P=0.037)。但他汀类药物治疗时间与LMC分级无关(r=-0.243,P=0.253)。结论他汀类药物治疗是良好LMC的独立预测因子。在5-40 mg/d的阿托伐他汀当量剂量范围内,剂量越大,LMC代偿越好。

他汀类药物对糖尿病性脑梗死患者侧支循环的影响

目的探讨他汀类药物对糖尿病性脑梗死侧支循环的影响。方法回顾性分析2018年4月至2020年4月北京市大兴区中西医结合医院治疗的116例糖尿病性脑梗死患者的临床资料。所有患者均常规接受血管内介入治疗,按照是否服用他汀类药物分为口服组和未口服组,比较两组临床特征。依据侧支循环情况分为侧支循环良好组和侧支循环不良组,比较两组临床特征,进行影响糖尿病性脑梗死患者侧支循环的多因素logistic分析,比较两组预后改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)评分和不良反应情况。结果口服他汀组54例,未口服组62例。口服组冠心病发生率、侧支循环良好率显著高于未口服组(59.3%比21.0%,57.4%比17.7%,P<0.05),口服组LDL-C水平低于未口服组[(2.01±0.14)mmol/L比(3.26±0.36)mmol/L,P<0.05]。侧支循环良好者42例,侧支循环不良者74例。侧支循环良好组他汀类药物服用率(66.7%)显著高于侧支循环不良组(35.1%,P<0.05);出院时美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes Health Stroke Scale,NIHSS)评分为(7.12±1.32)分,与侧支循环不良组[(11.09±2.16分)]相比较有所下降(P<0.05)。服用他汀类药物是影响糖尿病性脑梗死患者侧支循环的独立保护因素(OR=0.321,95%CI:0.130~0.790,P=0.013)。侧支循环良好组预后mRS评分为(2.01±0.15)分,明显低于侧支循环不良组[(2.89±0.22)分,P<0.05];不良反应总发生率也明显降低(2.4%比20.3%,P<0.05)。结论糖尿病性脑梗死患者服用他汀类药物后能有效改善侧支循环情况,同时对改善预后有一定效果。

匹伐他汀关键手性中间体的立体选择性合成

以简单易得的光学纯的R-环氧氯丙烷为原料,经过开环、羟基保护、合成烯烃化试剂,然后在-78℃经KHMDS还原,得降血脂药物他汀(Pitavastatin)的重要中间体(R,E)-1-氯-4-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)丁-3-烯-2-醇,总收率达36%。与传统的不对称合成以及消旋体的拆分等方法相比降低了生产成本,提高了收率,更适合于工业化生产。

浅谈原料药瑞舒伐他汀钙中间体工艺及项目实例

本文通过文献研究对现有原料药瑞舒伐他汀钙中间体的合成工艺路线进行比较,并指出其优缺点。并结合现有工程咨询项目中所涉及的项目实例对新合成工艺的技术及经济效益进行分析。

美国FDA认为他汀类药物不会增加肌萎缩性侧索硬化症的发生风险

2008年9月29日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布信息称,FDA的一项分析显示他汀类药物不会增加肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的发生风险。他汀类药物为HMG-CoA还原酶抑制剂,是用于降低胆固醇的常用药物。

他汀类药物与肌肉萎缩性一侧硬化

最近美国FDA分析发现新的证据，显示使用他汀类药物并不会增加肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的发生风险。ALS是运动神经元病变，它会影响肌肉神经细胞，发病后脑部和脊髓神经细胞逐步退化，最终会导致他们所控制的肌肉不断衰弱直至萎缩。而可以降胆固醇的他汀类药物，如立普妥和舒降之，已经显示出在很多类型的患者中都具有减少心脏疾病风险的作用。

辛伐他汀对肿瘤坏死因子α诱导的人脐静脉内皮细胞基质金属蛋白酶9表达的影响

目的观察辛伐他汀对肿瘤坏死因子α诱导的人脐静脉内皮细胞基质金属蛋白酶9表达的影响,以期探讨辛伐他汀可能的非调脂抗动脉粥样硬化的作用。方法选用体外培养的人脐静脉内皮细胞加20μg/L肿瘤坏死因子α及0.01、0.1、1.0和10μmol/L辛伐他汀共同孵育6 h1、2 h和24 h,采用免疫组织化学和逆转录聚合酶链反应分别测定基质金属蛋白酶9的免疫荧光及mRNA表达水平。结果肿瘤坏死因子α可明显诱导人脐静脉内皮细胞基质金属蛋白酶9的表达,辛伐他汀对肿瘤坏死因子α诱导的基质金属蛋白酶9 mRNA的表达有明显的抑制作用,且呈浓度依赖性和时间依赖性。结论辛伐他汀抑制肿瘤坏死因子α诱导的人脐静脉内皮细胞基质金属蛋白酶9的表达,可能对抗动脉粥样硬化、稳定硬化斑块、防治斑块破裂和预防急性冠状动脉综合征的发生产生有益的作用。

他汀类药物对心源性大动脉闭塞性脑卒中侧支循环的影响

目的探讨他汀类药物预处理对心源性大动脉闭塞性脑卒中侧支循环及预后的影响。方法选择太原钢铁(集团)有限公司总医院神经内科自2016年1月至2019年7月收治的心源性大动脉闭塞性脑卒中患者53例,所有患者责任血管均为单侧大脑中动脉闭塞。应用脑血管造影评估闭塞侧侧支循环情况,对比发病前口服与未口服他汀类药物患者侧支循环及预后的差异。结果与未口服他汀类药物组患者比较,口服汀类药物组患者糖尿病、冠心病的发病率更高,低密度胆固醇含量更低,侧支循环良好患者比例更高,术后3个月时改良Rankin量表评分更低,差异均有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示他汀类药物服用比例是心源性大动脉闭塞性脑卒中患者侧支循环良好的独立影响因素(OR=5.000,95%CI:1.136~22.006,P=0.033)。结论心源性大动脉闭塞性脑卒中患者发病前口服他汀类药物可以改善侧支循环及临床预后。

研究发现苯乙烯与开链醚的转化反应

苯乙烯是大宗化工产品,研究对苯乙烯的一步双官能团化具有很大价值。中国科学院理化技术研究所从2012年开始探索,实现了苯乙烯与脂肪族醇、酮、腈高值转化。该课题组最近发现苯乙烯与开链的醚类可以实现高值转化,构筑双官能团化的药物中间体。

转基因鸡蛋成治疗新药物

2014年12月8日,美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了一种用于罕见病治疗的新药,和药物一同获批的还有一种经过基因编辑的鸡,药物分子就藏在这些鸡的蛋里。当然,并不是说病人们要开始把鸡蛋当药吃了——事实上,这里提到的鸡蛋和鸡都不会供人食用。

症状性非急性期颈动脉闭塞低灌注影响因素分析

目的 分析症状性非急性期颈动脉闭塞发生低灌注的影响因素。方法 回顾性分析2017年1月至2020年12月首都医科大学三博脑科医院收治的单侧症状性非急性期颈动脉闭塞患者的临床资料。根据是否发生低灌注分为低灌注组和非低灌注组。比较两组间研究变量是否存在差异,对于有显著性差异的变量进一步行多因素logistic回归分析。结果 共纳入76例,其中57例(57/76,75%)存在闭塞侧颈动脉供血区域低灌注;低灌注组在发病前服用他汀类药物的比例更低(P=0.005)、后交通动脉开放代偿的比例更低(P=0.005)、侧支循环分级更低(P<0.001);多因素logistic回归分析显示,发病前服用他汀类药物(OR=0.191,95%CI 0.044~0.832)和更高的侧支循环分级(OR=0.095,95%CI 0.024~0.356)是闭塞侧颈动脉供血区域发生低灌注的保护性因素。结论 服用他汀类药物可在一定程度上降低症状性非急性期颈动脉闭塞发生低灌注的风险,侧支循环分级越高,发生低灌注的风险越低。

2-氨乙基-1,3-二氧戊环的合成

以 2 - (2 -溴乙基 ) - 1,3-二氧戊环为原料 ,经与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行 Gabriel反应 ,得到 2 - (邻苯二甲酰亚胺基 )乙基 ]- 1,3-二氧戊环 ,再以 5 0 %水合肼进行肼解得到生物碱和他汀类药物等全合成重要中间体 2 -氨乙基 - 1,3-二氧戊环 ,总收率 78.3%。

脱氧核糖醛缩酶与醇脱氢酶共催化合成(3R,5S)-6-氯-2,4,6-三脱氧己内酯

为实现生物法“一步”合成他汀类药物侧链中间体(3R,5S)-6-氯-2,4,6-三脱氧己内酯,采用生物偶联的方法分别构建不同抗性的两种重组质粒,即来源于Streptococcus suis的脱氧核糖醛缩酶基因与Lodderomyces elongisporus的醇脱氢酶基因的重组质粒,将两种重组质粒共转化于大肠杆菌BL21同一细胞中,实现两种酶的可溶性共表达。以重组大肠杆菌为生物催化剂,全细胞催化两种底物:400 mmol/L乙醛与200 mmol/L氯乙醛发生反应,获得产物(3R,5S)-6-氯-2,4,6-三脱氧己内酯。在缺少标准产物对照的条件下,利用质谱(MS)以及氢谱(1H-NMR)进行产物鉴定,最终确定合成的产物为他汀类药物侧链中间体(3R,5S)-6-氯-2,4,6-三脱氧己内酯。

头孢菌素给药前有必要常规皮试吗?

谈到头孢菌素皮试问题,很多人认为青霉素和头孢菌素都属于β内酰胺类药物,都具有β内酰胺环,青霉素给药之前需要常规皮试,因此头孢菌素也需要皮试。其实这个观念是错误的。青霉素和头孢菌素在结构上有相似之处(图1),但由于青霉素β内酰胺环连接的是噻唑环,而头孢菌素β内酰胺环连接的是噻嗪环,再加上侧链的不同,导致青霉素和头孢菌素进入体内生成的代谢产物并不相同。目前头孢菌素的分解产物尚不明确,但现有证据表明头孢菌素的抗原决定簇主要由其侧链结构所构成,而非β内酰胺环。

重组醇脱氢酶基因工程菌的构建

他汀类药物是目前应用最广泛、效果最理想的降脂药物。生物催化法合成他汀类药物手性侧链以其低排放、对环境低污染等优点被运用于工业生产,其中醇脱氢酶是该生物催化过程中的关键酶。本文以构建重组脱氢酶基因工程菌为目的,通过PCR扩增目的基因,连接到表达载体pET-28b上并导入BL21中,成功构建重组脱氢酶基因工程菌BL21-pET28b-S288C,并实现可溶性表达,为今后进一步的研究奠定了基础。

重度颈动脉狭窄患者血浆微RNA-126与脑侧支循环相关性研究

目的探讨血浆微RNA(microRNA,miR)-126表达水平预测重度颈动脉狭窄患者脑侧支循环的价值。方法收集上海市浦东新区公利医院2017年1月到2019年1月收治的血管超声诊断颈动脉狭窄≥70%患者55例,使用全脑数字减影血管造影检测脑侧支循环建立情况,使用定量逆转录聚合酶链反应检测血浆miR-126-3p的表达水平;统计学采用多因素logistic回归和受试者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲线分析血浆miR-126-3p表达水平和脑侧支循环建立相关性。结果男性32例,女性23例,平均(66.19±7.78)岁,其中0级组(无侧支)15例,1级组(1级侧支循环)16例,2级组(2级侧支循环)10例,3级组(3级侧支循环)14例;另有55例健康体检者抽血行miR-126-3p水平检测作为对照组。miR-126-3p在重度颈动脉狭窄和对照组间的总体表达水平存在差异(P<0.05);3级组的表达水平高于0~2级组和对照组(P<0.05);在临床特征方面,3级组的他汀类药物治疗史比例明显高于1~2级和0级组,差异具有统计学意义(P<0.05);把他汀类药物治疗史作为协变量放入多因素logistic回归中,ROC曲线显示miR-126-3p对预测脑3级侧支循环建立具有较高的价值,曲线下面积为0.878。结论血浆miR-126表达与重度颈动脉狭窄患者的脑3级侧支循环建立存在关联,是一种潜在的诊断生物标志物。

高三尖杉酯碱和三尖杉酯碱的合成研究

天然药物高三尖杉酯碱和三尖杉酯碱是从三尖杉植物的叶和茎中分离得到的微量生物碱,是手性化合物。结构上,二者不仅含有一个共同的母核三尖杉碱,酯基侧链的α位也均为手性叔醇。因母核三尖杉碱和酯基侧链较大的空间位阻,两个结构片段的酯化偶联具有较大的挑战性。设计合成位阻较小的侧链中间体是酯化反应发生的关键。因此,化学家们相继合成了结构多样的α-羰基羧酸侧链以及含有杂环的侧链中间体,如四元内酯杂环侧链、四氢呋喃杂环侧链、六氢吡喃杂环侧链、七元内酯杂环侧链,并成功地完成了高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱和同属其他活性生物碱的合成。本文基于本课题组的相关研究,根据侧链片段的构建策略和方法,综述了天然药物高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱以及其他天然产物的合成研究。不仅总结了近几年来的新进展,还对我国老一辈的科学家们在此方面作出的贡献进行了回顾。