阿帕他胺治疗转移性激素敏感前列腺癌的应用研究

目的探究阿帕他胺治疗转移性激素敏感前列腺癌的应用。方法选取2019年6月至2022年6月在九江市第一人民医院诊断为转移性激素敏感前列腺癌(mHSPC)的患者80例,按照抽签法分为观察组和对照组,每组各40例。对照组采用比卡鲁胺联合雄激素剥夺治疗(ADT),观察组采用阿帕他胺联合ADT治疗。评估两组临床疗效、前列腺特异性抗原(PSA)应答时间、至PSA进展时间、至去势抵抗性前列腺癌(CRPC)时间以及药物相关不良反应。结果观察组患者临床总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组患者PSA应答时间短于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组患者至PSA进展时间长于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组患者至CRPC时间长于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组的药物不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论阿帕他胺联合ADT治疗mHSPC患者效果较好,能更快速实现PSA应答,延缓PSA进展及至CRPC时间,安全性相对较高,药物相关不良反应较低。

基于FAERS数据库的达罗他胺不良反应信号挖掘与分析

目的:挖掘达罗他胺相关的不良反应风险信号,为临床安全用药提供参考。方法:利用报告比值比法(ROR)对美国FDA不良反应报告系统(FAERS)中2019年第三季度至2022年第四季度以达罗他胺为首要怀疑药物的不良反应进行挖掘,检测阈值为报告数≥3且ROR的95%置信区间下限>1的不良反应。结果及结论:共筛选出以达罗他胺为首要怀疑药物的不良反应报告1376份,去除非药品不良反应后为1013份,涉及患者589例,检测出风险信号40个,涉及16个系统器官,主要集中在全身性疾病及给药部位各种反应、胃肠系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、各类检查及各类神经系统疾病。达罗他胺的不良反应最常出现在服药的第1个月。挖掘出药品说明书未提及的信号21个,具体包括横纹肌溶解、谵妄、男性乳腺发育、周围神经病变和水肿等。

达罗他胺ADE信号的挖掘与分析

目的 挖掘并分析达罗他胺的药物不良事件(ADE)信号,为其临床安全使用提供参考。方法 基于美国FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库收集2019年第3季度到2022年第3季度达罗他胺相关的ADE报告,采用报告比值比(ROR)法和比例报告比值(PRR)法进行数据挖掘和分析。结果 提取到达罗他胺相关的ADE报告565份,其中以达罗他胺为首要怀疑药物的ADE报告356份,挖掘得到38个ADE信号,涉及15个系统器官分类(SOC),患者年龄主要集中在65岁以上。达罗他胺ADE信号的SOC主要集中在各类检查,全身性疾病及给药部位各种反应,良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状),肾脏及泌尿系统疾病等。该药说明书中未提及的ADE信号有13个,包括前列腺特异性抗原升高、吞咽困难、认知障碍、勃起功能障碍、横纹肌溶解、男性乳腺发育、血小板计数降低等。结论 临床在使用达罗他胺时,除了关注该药说明书中提及的ADE外,还应密切关注前列腺特异性抗原升高、横纹肌溶解、男性乳腺发育、血小板计数降低等潜在ADE,以避免因ADE引起的停药或器官损伤。

达罗他胺中间体合成中杂质的发现和结构表征

达罗他胺是治疗前列腺癌的重要药物,在进行其合成工艺研究时,在第一步Suzuki偶联和第二步水解脱保护反应中,发现并纯化得到3个杂质A、B和C,其中杂质A和B来自第一步反应,杂质C来自第二步反应.通过高分辨质谱(HRMS)、核磁共振氢谱(^(1)HNMR)和核磁共振碳谱(^(13)CNMR)表征方法,确定了杂质A和B的结构,分别为初始反应原料化合物2的脱硼酸频哪醇酯产物和初始反应原料化合物1的双偶联产物;借助HRMS、^(1)HNMR、^(13)CNMR、^(1)H-^(1)HCOSY、^(1)H-^(13)CHSQC、^(1)H-^(13)CHMBC和^(1)H-^(1)HNOESY方法确定了中间体化合物3和杂质C的准确结构,对其形成机理和规避方法也进行了讨论分析.

阿帕他胺联合醋酸戈舍瑞林治疗骨转移前列腺癌的有效性和安全性研究

目的研究阿帕他胺联合醋酸戈舍瑞林治疗骨转移前列腺癌的有效性和安全性。方法选取2021年5月~2023年5月收治的60例骨转移前列腺癌患者,按照随机数字法分为对照组(n=30)和观察组(n=30),两组患者均采用去势手术治疗,其中对照组术后采用比卡鲁胺治疗,观察组术后采用阿帕他胺联合醋酸戈舍瑞林治疗。两组均坚持治疗3个月。比较两组治疗前后的血清标志物、前列腺症状评分及炎症因子变化,评估临床治疗效果及不良反应。结果治疗后观察组的胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)、血管内皮生长因子(VEGF)、前列腺特异性抗原(PSA)水平均低于对照组(P<0.05);治疗后观察组的国际前列腺症状评分(IPSS)均低于对照组(P<0.05);治疗后观察组的白细胞介素-10(IL-10)水平及总有效率高于对照组,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)水平低于对照组(P<0.05);两组不良反应对比差异无统计学意义(P>0.05)。结论对于骨转移前列腺癌患者而言,采用阿帕他胺联合醋酸戈舍瑞林治疗可调节患者的血清标志物水平、炎症因子水平,改善前列腺症状,具有较佳的临床疗效,且具有一定安全性。

阿帕他胺致老年人剥脱性皮炎1例

阿帕他胺是一种合成的联芳基硫代乙内酰脲化合物,是新一代强效雄激素拮抗剂,可直接与雄激素受体配体结合域结合,通过抑制雄激素受体核转运,并阻止雄激素受体介导的转录,从而抑制肿瘤的生长。在Ⅲ期临床试验研究中,阿帕他胺治疗显示出无转移生存期和总生存期延长,是治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)和转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)一线药物之一[1]。CHI等[2-3]研究发现,阿帕他胺引起的皮肤不良反应以皮疹、斑丘疹多见,另外还有多形性红斑、荨麻疹、剥脱性皮炎、口炎、中毒性表皮坏死松解症(TEN)等。目前国内关于阿帕他胺导致剥脱性皮炎的报道较少。本文报告上海市第八人民医院收治的阿帕他胺致老年人剥脱性皮炎1例。

达罗他胺中间体2-氯-4(1 H-吡唑-3-基)苯甲腈的合成工艺

2-氯-4(1H-吡唑-3-基)苯甲腈是抗前列腺癌新药达罗他胺的重要中间体片段。本文以4-溴-2-氯苯甲腈和1-(2-四氢吡喃基)-1 H-吡唑-5-硼酸频哪酯为原料,经Suzuki偶联和水解脱保护两步反应,在50 g反应规模时,以大于95%的总收率和大于99%的纯度得到2-氯-4(1H-吡唑-3-基)苯甲腈。该反应原料安全易得,产物分离简单,反应收率和产物纯度高,特别是第一步Suzuki偶联反应母液可循环套用,节约了Pd催化剂和生产成本,适合工业化生产。

阿帕他胺对于晚期转移性去势抵抗性前列腺癌疗效

分析对晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者实施阿帕他胺的临床疗效。方法 选择我院于2022.1-2023.1月,1年内肿瘤科收治的36例晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者,所有患者均实施阿帕他胺治疗,治疗结束后根据实际情况随访1-2年。观察治疗后的临床疗效、不良反应发生率,对比治疗前后的肿瘤标志物水平,通过对各项指标的变化情况进行分析,以此评价阿帕他胺治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌的应用价值。结果 治疗后,部分患者病情得到有效控制,根据肿瘤疗效四个等级对治疗情况进行评价,完全缓解为1例(2.78%),部分缓解为15例(41.67%),稳定13例(36.11%),进展7例(19.44%),临床缓解率为44.44%(16/36),疾病控制率为80.56%(29/36);其中全身乏力32例(88.89%),泌尿系统反应23例(63.89%),胃肠道反应21例(58.33%),皮肤反应10例(27.78%),神经精神系统反应8例(22.22%),心血管系统反应6例(16.67%);治疗后肿瘤标志物水平(前列腺特异性抗原、游离前列腺特异抗原、癌胚抗原)、雄性激素水平(睾酮、二氢睾酮、雄激素前体)均明显低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:对晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者实施阿帕他胺治疗效果确切,可有效控制疾病进展,也不会引起严重的不良反应,同时明显降低肿瘤标志物水平,属于较为安全可靠的治疗方案,有较高应用价值。

达罗他胺治疗转移性激素敏感性前列腺癌的成本-效用分析

目的评估达罗他胺、雄激素剥夺治疗(ADT)和多西他赛联合治疗转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)的成本-效用。方法构建三状态分区生存模型,模拟患者25年的总成本、质量调整生命年(QALYs)和增量成本-效用比(ICUR),采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析检验模型的稳健性。结果基础分析结果显示,达罗他胺三联疗法较安慰药多获得1.93个QALYs,同时多花费443434.97元,ICUR值为230204.49元/QALY,略低于3倍人均国内生产总值;情景分析结果显示,当达罗他胺价格下降30%时,ICUR低于2倍人均国内生产总值;单因素敏感性分析显示,mHSPC状态的健康效用值和达罗他胺的成本对基础分析结果影响较大;概率敏感性分析显示,当意愿支付阈值为242928元/QALY时,达罗他胺三联疗法具有成本-效优势用的概率为63.30%。结论从中国卫生体系角度来看,达罗他胺、ADT和多西他赛联合治疗mHSPC患者更具有成本-效用优势。

阿帕他胺治疗转移性激素敏感性前列腺癌的回顾性病例系列研究

目的:评估四川省成都地区转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer,mHSPC)使用雄激素剥夺治疗(androgen deprived therapy,ADT)联合阿帕他胺治疗的前列腺特异抗原(prostate specific antigen,PSA)的缓解率。方法:回顾性分析2021年1月至2022年3月于成都地区4家三甲医院泌尿外科使用阿帕他胺联合ADT治疗的mHSPC患者,观察患者治疗1个月与3个月后的PSA50、PSA90缓解率及不良反应发生情况。结果:共纳入81例mHSPC患者,治疗1个月后,PSA50、PSA90缓解率分别为81.48%和48.15%,3例(3.7%)患者PSA值≤0.2 ng/mL。治疗3个月后,PSA50、PSA90缓解率分别为97.53%和86.42%,35例(43.21%)患者PSA值≤0.2 ng/mL。常见的不良反应包括皮疹(28.40%),疲乏(23.46%),腹泻(6.17%),高血压(2.47%)。3级以上不良反应为皮疹(4.93%)和疲乏(2.47%)。结论:成都地区mHSPC患者数据显示接受ADT联合阿帕他胺治疗具有较好的PSA缓解率及耐受性,可作为中国mHSPC患者的治疗方案之一。

阿帕他胺相关严重皮肤不良反应病例分析

目的:探讨阿帕他胺相关严重皮肤不良反应的临床表现、治疗和预后。方法:检索PubMed、Springer、Embase、Scopus、J-Stage、万方数据库和中国知网等数据库,收集阿帕他胺相关严重皮肤不良反应的病例报道,记录患者的一般情况,药物使用情况,严重皮肤不良反应的发生时间、临床表现、干预措施及转归等信息,并进行统计分析。结果:共纳入14例患者,年龄为66~91岁;出现严重皮肤不良反应临床症状的中位时间为用药后20.6 d(10~75 d)。其中,中毒性表皮坏死松解症(TEN)的主要临床症状为发热伴红斑,黏膜出血性糜烂,皮肤脱落范围>30%体表面积,Nikolsky征阳性,未见嗜酸性粒细胞增多。7例TEN患者中,2例好转,5例死亡。阿帕他胺还可能引起急性泛发性发疹性脓疱病、嗜酸性粒细胞增多及全身症状型药疹、角化棘皮瘤及剥脱性皮疹,激素冲击疗法以及对症支持后好转。结论:阿帕他胺相关严重皮肤不良反应的临床预后差,死亡率高,现有报道亚洲患者居多,提示医师在使用阿帕他胺时应密切监测,警惕严重皮肤不良反应的发生。

达罗他胺治疗前列腺癌真实世界临床观察

目的评价真实世界中达罗他胺治疗前列腺癌患者的早期疗效和安全性。方法回顾性分析2022年1月至10月在郑州大学第一附属医院接受达罗他胺治疗的23例前列腺癌患者的临床资料,治疗方案为手术去势或药物去势联合达罗他胺治疗,主要观察指标为用药后患者的前列腺特异性抗原(PSA)、影像学反应以及药物相关不良反应。结果局限前列腺癌、转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者应用达罗他胺治疗PSA缓解率达100.0%,非转移去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患者应用达罗他胺治疗PSA缓解率为50.0%,转移去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者应用达罗他胺治疗PSA缓解率为66.7%。共随访到12例患者的影像学资料,其中4例局限前列腺癌患者、7例mHSPC患者的肿瘤病灶显著缩小,1例nmCRPC患者出现多处新发骨转移病灶,进展为mCRPC。不良反应主要有疲乏4例、潮热2例、盗汗2例、血脂升高2例、血糖升高1例、四肢疼痛1例、食欲欠佳1例,均为Ⅰ、Ⅱ级,无Ⅲ级以上不良反应发生。结论达罗他胺治疗前列腺癌具有较好的早期疗效,且安全性良好。

miR-135a-5p对氟他胺致隐睾小鼠胰岛素样因子3及睾酮表达的影响

目的探讨miR-135a-5p对氟他胺导致的隐睾症小鼠睾丸组织中胰岛素样因子3(INSL3)和睾酮表达水平的影响。方法构建氟他胺致隐睾小鼠模型,将实验分为正常对照组、氟他胺组、氟他胺+miR-135a-5p敲降组及氟他胺+miR-135a-5p过表达组。用RT-qPCR法检测小鼠睾丸组织中miR-135a-5p和INSL3 mRNA的表达水平;用Western blot检测INSL3蛋白的表达水平;用ELISA法检测睾酮的表达水平。结果氟他胺致隐睾小鼠睾丸组织中miR-135a-5p、INSL3 mRNA和蛋白以及睾酮的表达水平均显著下调(P<0.05)。敲降miR-135a-5p可下调隐睾睾丸组织中INSL3 mRNA和蛋白以及睾酮的表达水平(P<0.01),而过表达miR-135a-5p则具有相反的结果。结论miR-135a-5p在氟他胺致隐睾小鼠睾丸组织中低表达,过表达miR-135a-5p可恢复INSL3和睾酮的表达水平。

阿帕他胺致重症多形红斑1例

1例70岁男性转移性去势敏感性前列腺癌患者,口服阿帕他胺治疗32天后开始出现全身性红色皮疹伴有局部破溃,继发全身性感染。诊断为重症多形红斑,考虑与阿帕他胺相关。停用该药,予抗炎、抗过敏、抗感染、静滴免疫球蛋白以及对症支持治疗后,患者病情好转。

阿帕他胺致中毒性表皮坏死松解症1例

1例70岁男性患者,因前列腺癌先后予比卡鲁胺、阿比特龙联合戈舍瑞林内分泌治疗以及多西他赛新辅助治疗,定期复查相关指标,提示疾病进展。2022年7月20日开始服用阿帕他胺240 mg,po,qd,连续用药30 d后,出现全身紫红色斑疹,多处糜烂及水疱皮疹,逐渐进展至大面积表皮剥脱。考虑阿帕他胺相关中毒性表皮坏死松解症,予停药、抗过敏、抗感染及免疫球蛋白冲击治疗,4周左右皮疹逐渐好转。该病例提示临床使用阿帕他胺时需警惕相关中毒性表皮坏死松解症的可能,同时做好患者用药教育,一旦出现可疑不良反应,应立即停药并及时处置。

基于密度泛函理论的达罗他胺分子反应活性位点预测

基于量子化学密度泛函理论,对达罗他胺分子表面静电势、平均局部离子化能、前线分子轨道、原子电荷及概念密度泛函活性指数进行计算分析。结果显示:达罗他胺分子氰基N(28)和吡唑环H(38)附近存在静电势最小值点和最大值点;氰基N(28)原子附近具有表面静电势极小点,具有较多负电荷,较高f-值,为HOMO轨道。研究表明:达罗他胺分子中氰基N(28)和吡唑环H(38)在以静电吸引为主的反应中发挥重要作用;氰基N(28)、羟基O(23)、羰基O(24)及吡唑环C(11)为亲电反应活性位点,羰基C(15)和氰基C(27)原子为亲核反应活性位点。

氟他胺在大鼠肝微粒体经细胞色素P450 1A2代谢的性别差异

目的 体外研究大鼠肝微粒体细胞色素P4 5 0 1A2 (CYP1A2 )对氟他胺 (flutamideFlu)代谢的性别差异影响。方法 制备正常♀♂大鼠肝微粒体 ,用CYP1A2抗体与氟他胺 (2mg·L- 1 )共同温孵 ,测定氟他胺主要代谢产物 2 羟基氟他胺 (2 hydroxyflutamide ,HF)和原药的浓度比 (HF Flu) ,评价氟他胺在大鼠肝微粒体代谢的性别差异。结果 在CYP1A2抗体浓度为 1∶4 0 0 ,孵育时间为 30min条件下 ,氟他胺在♂大鼠肝微粒体中的HF Flu为 (1 5± 0 6 ) ,而♀动物为 (0 9± 0 4 )。不同性别大鼠肝微粒体对氟他胺的代谢存在性别差异 (P <0 0 1)。结论 Flu在♂大鼠肝微粒体中代谢快 ,而在♀大鼠肝微粒体中代谢较慢。

氟他胺与2-羟基氟他胺诱导正常大鼠前列腺细胞凋亡

目的 研究氟他胺及其活性代谢产物 2 羟基氟他胺诱导正常大鼠前列腺细胞凋亡的作用。方法 大鼠设正常组、去势组及给药组 ,比较前列腺各侧叶湿重 ,以HE染色及TUNEL染色法观察细胞凋亡并计算凋亡发生率。结果 氟他胺 10 0mg·kg-1及 2 羟基氟他胺 5 0mg·kg-1给药 7d可明显降低前列腺各侧叶湿重 ,并可观察到明显的凋亡细胞。结论 氟他胺与 2 羟基氟他胺可诱导正常大鼠前列腺细胞凋亡。

氟他胺胶囊(片)药代动力学及其生物等效性评价

用HPLC法研究10名健康男性受试者单剂量口服500mg氟他胺胶囊和片后,血浆中羟基氟他胺浓度及其药代动力学指标。并以片剂为参比制剂,对胶囊的生物利用度及其生物等效性进行评价。结果显示受试者服药后,血浆中原型药物浓度低,且变异性大,并快速转化为羟基代谢物。测得的胶囊T_(max)2.7h,C_(max)2.22μg·ml^(-1),片剂的T_(max)3.3h,C_(max)2.00μg·ml^(-1)。两制剂的t1/2约为5.7h。AUC^(24)分别为20.93±4.01和19.43±5.35μg·ml^1。相对生物利用度为110.22±14.82％。经方差分析和双向单侧t检验显示两种剂型的AUC^(24)和AUC生物等效。

氟他胺生产工艺改进

目的研究氟他胺硝化工序在不同的温度条件下,产品质量及收率的影响。方法采取冷冻盐水的方法来减低氟他胺硝化反应的温度。结果氟他胺硝化物收率由55%提高到70%。结论采取冷冻盐水的方法来减低氟他胺硝化反应的温度可提高氟他胺的收率。