多奈哌齐血药浓度及其代谢酶CYP3A4基因多态性在轻中度Alzheimer's病治疗中的应用

目的探讨多奈哌齐(DNP)治疗轻中度Alzheimer’s病(AD)患者的有效血药浓度及代谢酶CYP3A4基因多态性对DNP血药浓度的影响。方法对70例首诊的轻中度AD患者进行MMSE测评,随后予DNP治疗。服药6月后进行DNP血药浓度及代谢酶CYP3A4基因多态性检测,并行MMSE量表复评和临床印象变化量表(CIBIC-plus)评定。根据量表结果确定有效组,分析其DNP血药浓度和CYP3A4基因多态性,探讨DNP治疗AD的有效血药浓度及CYP3A4基因多态性对DNP血药浓度的影响。结果有效组中,患者DNP平均血药浓度为(52.17±7.13)ng/ml,其中服药5 mg患者平均血药浓度为(47.63±8.13)ng/ml,服药10 mg患者平均血药浓度为(52.80±6.85)ng/ml。携带等位基因CYP3A4*18B-G和/或CYP3A4*1G-T者的DNP血药浓度高于未携带者,在服药10 mg组中差异更显著。结论DNP治疗轻中度AD的有效血药浓度为45~59 ng/ml;CYP3A4基因多态性影响DNP血药浓度。血药浓度监测和CYP3A4基因多态性检测为指导AD患者DNP个体化治疗提供参考。

CYP3A4、CYP3A5基因多态性与紫杉醇疗效及不良反应的相关性研究

目的探讨CYP3A4、CYP3A5基因多态性对紫杉醇疗效及不良反应的影响。方法选择我院2016年2月~2020年2月接受紫杉醇化疗的肿瘤患者67例作为研究对象,检测其CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因型,并将患者分为野生型组和突变型组。2周期后,对疗效和药物不良反应进行评估,分析患者的疗效及不良反应和CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多态性的相关性。结果67例肿瘤患者中,CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因的野生型组、突变型组之间的疗效和不良反应指标均不存在显著性差异(P>0.05)。结论CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多态性与紫杉醇的疗效和不良反应不具有相关性。

肾移植病人中CYP3A4基因多态性对环孢素A代谢的影响

目的用基因分析技术对CsA代谢酶CYP3A4进行基因分型,以阐述CYP3A4基因多态性对环孢素A代谢的影响及相互关系,从而预测血药浓度及安全性.方法用聚合酶链反应结合限制性片段长度多态性分析法分别建立了CYP3A的CYP3A4基因亚型3个新突变点(CYP3A4*4,*5,*6)的基因分型方法,并对中国肾移植人群进行基因分型,同时测定C sA及其代谢物浓度,以原形药与代谢物浓度的比值MR作为表型验证指标.结果CYP3A4*4,*5,*6等位基因在中国肾移植人群中的突变率为:2/133,3/197,3/200.野生型病人中肝肾功能正常和异常者测得MR均值分别为0.47±0.13和0.82±0.21.3种突变型病人MR均值为0.90±0.30.结论CYP3A4*4,*5,*6等位基因的存在有可能降低了药物代谢酶CYP3A4的活性,从而使环孢素A的代谢减慢.

CYP3A4酶介导的人类药物代谢性别差异

药代动力学的性别差异是临床上药物疗效的重要影响因素。引起药代动力学性别差异的比较重要的分子因素包括药物代谢酶和药物转运体等。CYP3A4是人体含量最丰富的酶,具有广泛的代谢底物。大部分体内、外研究表明CYP3A4底物的代谢具有明显的性别差异,女性体内的代谢快于男性。该文系统综述人肝脏CYP3A4酶介导的药物代谢性别差异的研究进展。

胃癌细胞色素氧化酶CYP3A4基因多态性与含紫杉醇方案化疗敏感性的研究

目的探讨胃癌细胞色素氧化酶CYP3A4基因多态性与含紫杉醇方案化疗敏感性的关系。方法采用变性高效液相色谱技术（DHPLC）和基因测序技术检测53例晚期胃癌患者外周血中CYP3A4基因的突变情况，观察并评价含紫杉醇化疗方案的疗效与CYP3A4基因多态性的关系。结果DHPLC检测显示，53例胃癌患者中CYP3A4基因单峰者（野生型）32例，双峰者（突变型）21例；测序结果显示，CYP3A4基因第10号外显子第27位C缺失突变。野生型组有效率（RR）为40．6％，疾病控制率（DCR）为84．4％；突变型组RR为33．3％，DCR为85．7％，两组RR和DCR的差异均无统计学意义（P〉0．05）。53例胃癌患者的中位无进展生存时间（PFS）为6．5个月（95％CI：3．576～9．424个月），中位总生存时间（OS）为11．0个月（95％CI：6．955～15．045个月）。CYP3A4野生型与突变型患者中位PFS（7．0个月掷．7．0个月）和OS（10．0个月vs．14．0个月）的差异均无统计学意义（P〉O．05）。使用含铂方案患者CYP3A4基因野生型和突变型中位PFS的差异无统计学意义（P〉0．05），使用非含铂方案中位PFS的差异有统计学意义（p=0．024），含铂与非含铂方案中位0s的差异均无统计学意义（P〉0．05）。采用3药联合与两药联合方案患者的中位PFS和0s均与CYP3A4基因多态性无关。野生型与突变型患者不良反应均较轻，以1～2级为主，常见不良反应包括食欲减退、恶心呕吐和白细胞减少。结论CYP3A4基因第10号外显子第27位C缺失突变，CYP3A4基因突变型晚期胃癌患者使用含紫杉醇方案有延长0s的趋势。

双荧光素酶报告基因系统检测CYP3A4* 1G增强CYP3A4表达的调控作用

目的:探讨CYP3A4*1G增强CYP3A4基因表达的负调控作用。方法:设计合成包含CYP3A4*1G G或A等位基因的一系列基因片段(外显子10与内含子10交界处287和181 bp),构建CYP3A4*1G正向位于CYP3A4启动子上游的荧光素酶报告基因载体,与内参质粒pRL-TK共转染Hep G2细胞,通过双荧光素酶报告基因系统检测荧光素酶活性。结果:与CYP3A4启动子相比较,G与A等位基因在287 bp DNA片段中均降低了荧光素酶表达(F=795.575,P<0.001),且G与A等位基因对CYP3A4启动子活性的抑制程度比较差异无统计学意义(P>0.05)。与CYP3A4启动子相比较,G与A等位基因在181 bp DNA片段中均降低了荧光素酶表达(F=23.218,P<0.001),而G与A等位基因对CYP3A4启动子活性的抑制程度比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:在CYP3A4内含子10与外显子10交界处CYP3A4*1G存在与CYP3A4*1G变异无关的CYP3A4启动子的抑制元件,该抑制元件对CYP3A4*1G增强CYP3A4基因表达起负调控作用。

细胞色素氧化酶CYP3A4基因多态性研究进展

CYP3A4是人类肝脏及肠道中一种主要的细胞色素P450酶,约占成人肝脏P450酶总量的25%,体内许多药物、内源性化合物和环境污染物都由它代谢,大约有38个类别共150多种药物是它的底物,涉及抗癫痫药、抗精神病药。

CYP3A4基因多态性对药物代谢及其个体化给药的影响

CYP3A4是一种重要的药物代谢酶,参与多种药物的体内代谢,该酶的活性在不同的体内,种族和联用药物之间存在着明显的差异。本文综述了CYP3A4酶的基因多态性对药物代谢的影响,以期为指导临床合理用药打下理论基础,确保临床合理用药的安全性和有效性。

中国华东汉族人群细胞色素酶CYP3A4新基因型的发现与序列分析

目的:探讨中国华东地区汉族人群细胞色素P4503A4基因的基因型差异。方法:采用RT-PCR与DNA测序技术相结合的方法对来自华东地区的6份汉族成人肝组织P4503A4基因的cD-NA进行了扩增与序列分析。结果:本研究从6份汉族人肝组织中首次检测到了一种新的基因型,该基因型存在三处氨基酸突变和一处核苷酸缺失,即第71位氨基酸发生V(GTG)→A(GCG)突变;第225位氨基酸发生V(GTC)→I(AIC)的突变;第393位氨基酸发生W(TGG)→V(GTG)突变;第671～673位核苷酸CAG发生缺失。结论:本研究首次发现中国华东地区汉族人群存在一种CYP3A4新基因型。

CYP3A4*1G基因型酶活性及多态性对椎管内分娩镇痛中舒芬太尼镇痛效果的影响

目的探究CYP3A4*1G基因型酶活性及多态性对椎管内分娩镇痛中舒芬太尼镇痛效果的影响。方法本研究选取30只10周龄雌性SD大鼠,根据CYP3A4*1G基因型不同分为GG基因型大鼠组、GA基因型大鼠组和AA基因型大鼠组,每组各10只。另选取2018年1—3月就诊于首都医科大学附属北京妇产医院且经产科医师评估可经阴道分娩的100例足月(≥37周)孕妇为研究对象,所有孕妇在最后1次产检时抽取外周静脉血2ml,检测其CYP3A4*1G基因型。根据CYP3A4*1G基因型不同将研究对象分为GG基因型孕妇组(57例)、GA基因型孕妇组(33例)和AA基因型孕妇组(10例)。比较分析不同基因型大鼠的CYP3A4*1G酶活性以及本研究中孕妇与东亚人群中的CYP3A4*1G基因型频率。比较分析各组孕妇不同时间点的舒芬太尼血药浓度,各组均采用随机数字表法抽取5例孕妇,采用高效液相色谱法检测蛛网膜下隙注入舒芬太尼后10min、15min和20min的血药浓度。比较分析各组孕妇于蛛网膜下隙注入舒芬太尼后0h、0.5h、1h和2h的视觉模拟评分法(visual analog score,VAS)评分。记录各组孕妇蛛网膜下隙注入舒芬太尼后1h内的不良反应发生情况。结果与GG基因型大鼠组比较,GA基因型大鼠组和AA基因型大鼠组的CYP3A4*1G酶活性均显著降低(P<0.05)。本研究中的等位基因频率和基因型频率与1000Genomes数据库和gnomAD数据库中的东亚人群比较差异均无显著性(P>0.05)。蛛网膜下隙注入舒芬太尼后10min,三组患者的舒芬太尼血药浓度比较差异均无显著性(P>0.05);蛛网膜下隙注入舒芬太尼后15min和20min,与GG基因型孕妇组比较,GA基因型孕妇组和AA基因型孕妇组的舒芬太尼血药浓度均显著升高(P<0.05)。由于AA基因型孕妇组的例数较少,达不到统计检验效能的要求,因此将AA基因型孕妇组(10例)和GA基因型孕妇组(33例)合并为突变组(43例)进行后续分析。在蛛网膜下隙注入舒芬太尼后的0.5h、1h和2h,突变组的VAS评分均显著低于GG基因型孕妇组(P<0.05)。蛛网膜下隙注入舒芬太尼后1h内,突变组恶心、呕吐、瘙痒和胎心监护异常的不良反应发生率显著高于GG基因型孕妇组(P<0.05)。结论CYP3A4*1G的GA亚型、AA亚型的酶活性显著低于GG亚型,且CYP3A4*1G的突变型均可增加椎管内分娩镇痛中舒芬太尼的血药浓度,从而加强舒芬太尼的镇痛效果,但同时不良反应发生率更高。

CYP3A4*1G基因多态性对男性胃肠手术患者芬太尼代谢的影响

目的探究CYP3A4＊1G基因多态性对胃肠手术患者芬太尼代谢的影响,以指导芬太尼的临床个体化应用,减小其镇痛作用的个体差异。方法选择新疆维吾尔自治区人民医院2013年8月至2015年10月收治的全身麻醉后行胃肠手术的95例患者为研究对象,采用高效液相色谱法监测麻醉诱导后芬太尼的血药浓度,通过单相直接测序技术检测CYP3A4＊1G基因多态性。结果 95例患者CYP3A4＊1G基因分型结果表明,CYP3A4＊1G等位基因突变频率为0.232（44/190,95%CI：0.152~0.279）。麻醉诱导3分后CYP3A4 1/1基因型、CYP3A4 1/1G基因型和CYP3A4 1G/1G基因型患者术中芬太尼的平均血药浓度分别为（10.2±3.2）、（16.8±3.9）和（26.3.±4.2）ng/ml。CYP3A4 1/1基因型患者麻醉诱导后芬太尼浓度-时间曲线下面积（AUC）、平均滞留时间（MRT）及半衰期均显著低于CYP3A41/1G、CYP3A4 1G/1G基因型患者（P〈0.05）;CYP3A4 1/1G基因型患者麻醉诱导后芬太尼AUC、MRT及半衰期均显著低于CYP3A4 1G/1G基因型患者（P〈0.05）。结论 CYP3A4＊1G基因多态性可能对芬太尼的代谢产生影响,使CYP3A4 1/1G及1G/1G基因突变型患者对芬太尼的代谢速率降低,可根据其基因多态性为患者制订个体化的用药方案。

基于呋喃环结构及CYP3A4*1G和ABCB1基因多态性探讨川楝素致肝毒性机制

川楝素是川楝子的有效成分,也是产生急性毒性、消化系统和生殖系统毒性等不良反应的物质基础,川楝子是乳块消片/颗粒的七种组分之一。本文通过分析川楝素结构特点、CYP3A4*1G和ABCB1基因多态性,探讨川楝素导致肝毒性的毒理作用机制,为川楝素的安全用药提供建议。

CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4基因多态性对磺脲类降糖药代谢的影响

磺脲类口服降糖药在人体内主要经过肝脏代谢。肝脏中的细胞色素氧化酶P450是一种重要的药物代谢酶系统,在人群中存在基因多态性,导致药物疗效和不良反应在个体间存在着较大的差异。本文将对CYP450中的几种重要的代谢酶亚型CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4的基本结构、基因多态性、种族差异及其对磺脲类降糖药代谢的影响作一综述。

基于尿液代谢组学研究肝药酶抑制剂对何首乌致肝损伤的影响-以CYP3A4为例

目的探讨CYP3A4亚型的特异性抑制剂酮康唑对何首乌致肝损伤的影响。方法将21只大鼠随机分为3组,每组7只,即正常对照组,何首乌组以及何首乌+酮康唑组。连续给药28 d。4周后收集大鼠尿液采用UPLC-Q-TOF-MS进行代谢组学研究,同时辅以血清生化指标及组织病理分析。结果血清生化指标显示与正常组相比何首乌组总胆酸和直接胆红素均显著升高,而酮康唑组总胆酸显著降低。肝脏病理结果显示何首乌组较正常组肝脏有轻到中度病理性改变,而何首乌+酮康唑组较何首乌组有所缓解。LC-MS代谢组学技术筛选到13个与何首乌致肝毒性相关的潜在生物标志物以及抑制CYP3A4后显著回调的4种生物标志物;代谢通路分析得到与何首乌肝毒性显著相关的代谢通路分别为苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成,苯丙氨酸代谢和甘油磷脂代谢,而抑制CYP3A4后影响到的通路为甘油磷脂代谢通路。结论 CYP3A4被抑制后甘油磷脂代谢的回调可能是何首乌肝毒性缓解的原因。

CYP3A4与CYP3A5基因多态性与糖皮质激素类药物代谢的研究进展

细胞色素P450酶（CYP450）作为生物体内的催化剂,参与体内约90%的临床常用药的代谢和转化。CYP3A4与CYP3A5是CYP450主要亚家族CYP3A的重要成员,在临床上参与约50%的药物代谢。CYP450遗传多态性是不同个体对同一药物产生不同药物应答的主要原因之一。糖皮质激素作为抗炎药物和免疫抑制剂在临床上广泛应用,其代谢过程主要由CYP3A亚家族介导。

CYP3A4 1G和CYP3A5 3基因多态性对颌面外科手术患者舒芬太尼代谢的影响

目的:研究CYP3A4^(*)1G和CYP3A5^(*)3基因多态性相互作用对颌面外科手术患者舒芬太尼药物代谢的影响。方法:选取2018年10月-2019年12月在西安交通大学口腔医院颌面外科择期全麻下行颌面外科手术的88例患者为研究对象,年龄21-69岁,根据美国麻醉医师学会(ASA)分级为ASAⅠ或Ⅱ级。采用聚合酶链(PCR)-基因测序法对CYP3A4^(*)1G和CYP3A5^(*)3基因位点进行检测,根据两个基因的不同基因分型相互结合,分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ三组。待患者进行麻醉诱导后,0.5h时抽取患者的外周静脉血液,采用高效液相色谱法(HPLC)检测患者体内舒芬太尼的血药浓度。术后24h时,对患者进行视觉模拟评分(VAS)评价疼痛程度,并记录患者24h内舒芬太尼的用量。结果:Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ三组患者术中舒芬太尼血药浓度及术后24h VAS评分比较有统计学差异(P<0.05)。结论:CYP3A4^(*)1G与CYP3A5^(*)3共同影响舒芬太尼的体内代谢,两者基因多态性相结合,可作为术中指导舒芬太尼个体化用药的指标。

肾移植后高血压人群中CYP3A4*1G、CYP3A5*3和MDR1 C3435T基因多态性对氨氯地平降压疗效的影响

目的探讨CYP3A4*1G、CYP3A5*3和MDR1 C3435T基因多态性对肾移植后高血压人群氨氯地平降压疗效的影响。方法筛选70名肾移植后高血压患者并给予氨氯地平5 mg/d干预4周,应用PCR-RFLP方法检测相关基因型,根据基因型进行分组,比较不同基因型高血压患者血压下降水平。结果 3例自动退出试验,67例患者完成试验。经氨氯地平治疗后收缩压和舒张压下降值分别为18.8±6.9 mmHg和12.7±5.4 mmHg,差异有统计学差异(P<0.05)。CYP3A5*3*3基因型舒张压下降幅度(15.0±5.0 mmHg)显著高于CYP3A5*1*3基因型(11.3±5.3 mmHg)和CYP3A5*1*1基因型(10.0±4.1 mmHg)(P<0.05),但三组间收缩压下降幅度差异无显著性(P>0.05);CYP3A4*1G*1G基因型携带者舒张压下降幅度(8.6±4.1 mmHg)显著低于CYP3A4*1G*1基因型(13.2±5.2 mmHg)和CYP3A4*1*1基因型(13.1±5.5 mmHg)(P<0.05),三组间收缩压下降幅度差异无统计学意义(P>0.05);MDR1 C3435T各基因型在治疗前后收缩压和舒张压下降幅度差异均无显著性(P>0.05);CYP3A4*1G和CYP3A5*3具有连锁性,以GGGG、AAAA、AGAG基因型最常见,其中GGGG基因型治疗前后舒张压下降幅度高于其他三组(P<0.05)。结论在肾移植后高血压治疗中,CYP3A5*3和CYP3A4*1G基因多态性可影响氨氯地平的降压疗效,CYP3A5*3*3基因型的舒张压下降幅度最大,CYP3A4*1G*1G基因型的舒张压下降幅度最小,CYP3A4*1G/CYP3A5*3组成的单倍体中GGGG基因型对舒张压下降幅度最大,MDR1C3435T未发现与氨氯地平降压疗效相关。

合成冰片对大鼠肝CYP450酶含量及CYP3A1 mRNA表达的影响

[目的]研究冰片对大鼠肝脏细胞色素氧化酶(cytochrom e P450,CYP450)含量及其亚型CYP3A1m RNA表达的影响。[方法W]istar大鼠合成冰片(设0.3gk/g和0.03gk/g剂量组,1次d/,连续7d)灌胃,以溶媒羧甲基纤维素纳(CM C-Na)和苯巴比妥钠为对照组,钙沉积法提取肝微粒体,紫外分光光度法测定CYP450含量,实时定量RT-PCR法检测肝脏CYP3A1m RNA的表达。[结果]0.3gk/g合成冰片口服可诱导大鼠肝脏CYP450酶含量增高(P<0.05),CYP3A1m RNA表达上调(P<0.05)。[结论]高剂量合成冰片口服可能影响肝脏药物代谢。

辛伐他汀和阿托伐他汀与CYP3A4酶抑制剂/诱导剂在心内科患者中联用情况调查

目的:调查临床治疗中辛伐他汀和阿托伐他汀与CYP3A4酶抑制剂/诱导剂联合使用的情况。方法:随机抽取某三甲医院2012年度心内科应用辛伐他汀和阿托伐他汀的病例各50份,应用SPSS18.0统计软件,对患者的一般状况、用药情况及化验指标进行统计分析,计算各项指标的平均值或比例。结果:本调查纳入100名患者,66%的患者在使用辛伐他汀或阿托伐他汀的同时使用CYP3A4酶抑制剂,其中,辛伐他汀占30%,阿托伐他汀占36%,平均联合用药时间为(7.04±0.29)d。联合使用的CYP3A4酶抑制剂药物有氨氯地平片、地尔硫片、雷尼替丁片、胺碘酮、银杏叶片;CYP3A4酶诱导剂药物主要有卡马西平和醋酸泼尼松龙片。辛伐他汀或阿托伐他汀与CYP3A4酶抑制剂联合使用频率远远多于与CYP3A4酶诱导剂联合使用频率。比较合用和无合用CYP3A4酶抑制剂患者的主要生化指标,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:辛伐他汀或阿托伐他汀与CYP3A4酶抑制剂联合使用情况在该医院较常见。建议尽量避免联用具有相互作用的药物,如必须使用,应按说明书要求不超剂量用药,并充分关注药物相互作用导致的不良反应,对患者后续情况定期随访。

细胞色素P450 3A4基因多态性及对药物代谢的影响

目的综述细胞色素P450 3A4的基因多态性,从分子水平探讨药物相互作用机制。方法依据近年来国内外文献,进行分析、归纳和总结。结果与结论CYP3A4 DNA基因多态性是导致其功能性表型差异的根本原因,从而阐明临床药物代谢个体差异的机制;CYP3A4可受到多种药物的诱导或抑制,并受某些蛋白受体的调控影响,因此经CYP3A4催化代谢的药物联合使用,特别是CYP3A4抑制剂与底物联合使用时,可能导致严重的药物不良反应。