含新药口服短程方案治疗利福平耐药肺结核患者的多中心随机对照临床试验

背景:耐药结核病治疗疗程长,治愈率低,不良反应发生率高,世界卫生组织推广的大部分全口服短程耐药方案因药物品种和药品耐受性的问题,无法在我国全面推广,亟须探索适合我国的、更安全有效的治疗方案和药物。方法:采用前瞻性多中心随机对照临床试验,以分子药物敏感性试验或表型药物敏感性试验确诊的利福平耐药肺结核患者为研究对象,随机分为采用世界卫生组织推荐的18个月长程治疗方案作为对照组,以及采用含贝达喹啉、康替唑胺、德拉马尼、莫西沙星或左氧氟沙星(对氟喹诺酮类药物耐药的患者改为氯法齐明)的6个月口服短程耐药方案,评估含康替唑胺的新口服6个月方案治疗利福平耐药肺结核的有效性和安全性。讨论:本研究旨在缩短利福平耐药肺结核的治疗时间,提升治愈率,优化方案的安全性,为开发利福平耐药肺结核新药和新短程治疗方案提供依据,为世界卫生组织制定耐药结核病治疗指南提供中国数据。同时,本研究包含我国Ⅰ类创新药,代表我国在医药创新领域的最新成果。但本研究并非头对头临床试验,而是将两种不同治疗方案进行比较,获得整体治疗方案的结局。未来还需要验证方案中新药的适宜剂量,以及验证更多适合中国人群的全口服短程耐药方案,为我国利福平耐药肺结核患者制定不同适宜方案提供更多选择。

以患者为中心的临床试验的伦理审查挑战

以患者为中心的临床试验是指以研究参与者需求为出发点、视研究参与者为主动参与者、以临床价值为最终目的而进行的临床试验。该理念已成为当前医药研发的核心指导思想,以患者为中心的临床试验模式将逐步成为医药研发的主流模式。中国以患者为中心的临床试验面临试验思维方式转变困难、质量控制困难、研究参与者隐私保护难度加大、研究各方培训缺乏、研究参与者招募的不公平等挑战。通过从相关部门给予更多政策支持、申办者和相关第三方及时转变研发思路、研究者和研究参与者加强认知3个方面对中国以患者为中心的临床试验提出建议,并从试验设计已囊括患者偏好信息和考虑临床结局评估、研究参与者安全和权益的保护、基于研究参与者需求的招募、易于接受的知情同意、选用去中心化临床试验元素的合理性、研究参与者的隐私保护、研究人员和研究参与者的培训和教育、研究参与者的补偿和赔偿八个方面提出了以患者为中心的临床试验的伦理审查要点,以规范以患者为中心的临床试验的伦理审查,确保以患者为中心的临床试验质量。

去中心化临床试验的挑战、对策及伦理审查要点

去中心化临床试验正给临床试验带来新的变革,必须坚持以患者为中心的核心理念,充分保障研究参与者的安全和权益。去中心化临床试验与传统临床试验有相同之处,但去中心化临床试验并不适合所有临床试验,更适用于口服给药、研究参与者病情稳定、疗程较长的临床试验。必须根据临床试验的特点选用去中心化临床试验元素,并在改善研究参与者的获得感、安全、权益和尊严与收集的数据质量之间取得平衡。当前中国去中心化临床试验面临诸多挑战,为积极推进中国去中心化临床试验,应完善监管法规和指导原则,基于以患者为中心的设计原则,首次讨论需实时在线交流,研究者提供更多临床试验服务,风险控制和医疗援助的可及性,使用第三方便捷支付,确保公平招募研究参与者,考虑依从性,数字健康技术的验证,远程监查和电子知情同意合规化,确保收集、传送和分析数据的安全性,以及加强多方培训。伦理审查是保护研究参与者安全和权益的重要手段之一,伦理委员会应关注符合以患者为中心的恰当去中心化临床试验元素,电子知情同意的合规、有效,安全性信息处理与报告,数据收集的隐私保护,远程监查的合规性,家庭健康随访,生物样本管理,试验性医疗产品的管理,以及培训计划。与传统临床试验的互补与结合将使去中心化临床试验元素更容易、更顺利地落地。去中心化临床试验借助科技进步力量,将助推中国药物和医疗器械研发的速度,增强国际竞争力,造福更多患者。

中美欧药品监管机构去中心化临床试验指导原则比较研究

近年来,去中心化临床试验(DCT)受到了医药领域业内人士的广泛关注,并得到越来越多的应用。为了规范DCT的应用,中美欧药品监管机构均出台了相应的指导原则和建议文件。本文对比研究了相关指导原则和建议文件,总结了中美欧药品监管机构对DCT各元素的关注重点,分析了中美欧监管规定的异同,以期为我国开展高质量DCT提供借鉴。

重组人血小板生成素治疗肿瘤患者化疗后血小板减少症的疗效和安全性：Ⅱ／Ⅲ期及补充多中心随机对照临床试验的汇总分析

目的:汇总Ⅱ/Ⅲ期和补充多中心临床试验资料,评价重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin,rh-TPO)治疗实体肿瘤患者化疗后血小板(platelet,PLT)减少症的临床疗效和安全性。方法:3个试验共入组受试者276例,其中Ⅱ期试验入组63例,Ⅲ期试验入组154例,补充临床试验入组59例;其后剔除5例、脱落41例,共有230例纳入符合方案(pre-protocol,PP)数据集;所有患者均经组织学或细胞学证实患有实体肿瘤。Ⅱ期临床试验和补充临床试验为随机交叉自身对照试验,Ⅲ期临床试验中受试者按是否参加随机交叉对照分为随机交叉自身对照试验部分和非随机交叉自身对照部分。将接受rh-TPO用药的试验周期定义为用药周期,未用rh-TPO的周期定义为空白对照周期,试验期间的化疗方案和剂量均维持不变。将所有临床试验数据合并并进行疗效和安全性分析。结果:意向性治疗人群(intention-to-treat,ITT)数据集及PP数据集均显示出非常显著的一致性变化(以ITT集数据为例)。与对照周期相比,rh-TPO治疗可显著减轻化疗对PLT损伤的程度[化疗后PLT下降的最低值:(63.02±46.48)×109vs(49.47±31.41)×109个/L,P=0.002],缩短损伤和恢复时间[恢复至75×109个/L以上需要的天数:(11.18±9.71)vs(17.8±10.46)d,P=0.000],大幅提高血小板恢复水平[末次随访时PLT检测值:(211.21±119.20)×109vs(138.13±71.54)×109个/L,P=0.000;化疗后PLT最高值:(262.78±162.60)×109vs(149.36±73.26)×109个/L,P=0.000;末次随访时PLT与基线的差值:(79.64±118.06)×109vs(-8.92±102.50)×109个/L,P=0.000]。rh-TPO还可降低PLT输注患者的比例(12.21%vs 19.85%,P=0.017),减少PLT输注例次(0.22±0.72)vs(0.37±0.90)次,P=0.010)和输注量[(1.66±6.09)vs(2.77±7.08)U,P=0.009];补充试验中,PLT输注患者比例减少更为显著(13.79%vs 33.93%,P=0.0082)。用药前后血红蛋白含量和白细胞计数变化、肝肾功能、凝血功能的差异均无统计学意义(P>0.05)。276例患者中仅出现11例次不良反应,多为发热(6例)或寒战(2例)。结论:实体肿瘤患者化疗后给予国产rh-TPO可显著减轻化疗对PLT的损伤程度,缩短损伤和恢复时间,大幅提高PLT水平,降低患者PLT输注的例次和数量,且无严重不良反应。

以患者为中心的临床试验:医药研发新模式

随着创新药物研发速度加快,临床试验复杂性越来越高,把患者意见和参与整合进临床试验全流程成为项目成功的必要条件,此种医药研发新模式被称为“以患者为中心的临床试验”。与传统临床试验相比,以患者为中心的临床试验可有效提升方案可行性、加速研究实施进程、提高成功率,其价值获得了产业界和监管部门的共识,临床试验机构和研究者应重视和主动适应临床试验模式的改变。本文介绍以患者为中心的临床试验的概念,分析该模式出现的背景,梳理现阶段以患者为中心的临床试验的实现方式,并分析其面临的挑战,旨在提高临床试验机构和研究者的认识。

采用尿液检测脂阿拉伯甘露聚糖指导抗结核药物治疗对HIV住院患者死亡率影响的即时分析：一项实用、平行分组、多中心、开放、随机对照的临床试验

研究背景艾滋病（AIDS）并发结核病（TB）诊断困难并导致高死亡率。常见的TB诊断方法包括x射线胸部透视和痰液MTB检测（包括显微镜下检测和核酸扩增）。但AIDS并发TB的患者常表现为肺外结核，痰液少，一些替代性方法（如痰液诱导，或其他侵入式取痰方法）也很难实施，

去中心化临床试验(DCT)的创新与探索:华西实践

去中心化临床试验(decentralized clinical trial,DCT)是指在传统临床试验中心以外地点通过远程医疗和移动/本地医疗来执行部分或全部试验相关活动的临床试验。作为一种创新的临床研究方法,DCT落实“以患者为中心”的药物研发理念,可以通过电子化的方式进行远程医疗、远程监测和数据收集,有望突破地域限制,实现临床试验的灵活性和高效性;还能个性化设计治疗方案以满足患者需求,增加患者参与试验的便利性和依从性。DCT正在成为一种重要策略以解决传统临床试验中的挑战,也将成为提升罕见病药物研发质量和效率的关键措施。本研究以四川大学华西医院开展的“米托坦在中国肾上腺皮质癌患者中的全生命周期血药浓度监测及群体分析临床研究”为例,梳理华西医院临床试验中心采用远程招募、电子知情同意、远程采血、远程随访等技术进行罕见病去中心化临床研究的探索与实践,分享华西医院在DCT应用方面的创新举措及经验,探讨如何借助DCT创新模式,加速临床研究新技术、新方法的探索与应用,旨在为更多DCT的应用提供经验和参考,为患者提供更有效和个性化的医疗解决方案。

中国临床试验注册中心注册的非酒精性脂肪性肝病临床试验特征分析

目的分析中国临床试验注册中心(ChiCTR)注册的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)相关临床试验的特征和研究现状。方法检索ChiCTR数据库建库至2023年7月15日有关NAFLD的临床试验,采用Excel 2019软件对纳入临床试验的注册时间、地区及机构、经费来源、研究类型、设计方案、干预措施、研究所处阶段、随机方法、盲法、研究中心、样本量等特征进行分析。结果纳入NAFLD相关的临床试验102项,主要以干预性研究为主,样本总量为144694例;注册地区覆盖全国17个省、直辖市,主要分布在上海、广东、浙江等地区;随机平行对照研究55项,其中有37项研究盲法填写为空白或缺失;干预措施主要包括药物干预、生活方式干预、现代诊疗技术干预和联合干预等;研究所处阶段以探索性研究/预试验、上市后药物应用/4期试验、I期临床试验为主;单中心研究88项。结论我国NAFLD相关临床试验注册数量呈波动递增趋势,但高质量设计的临床试验不多,干预措施有限。

中国临床试验注册中心在册安宁疗护研究特征分析及其报告质量评价

目的:分析我国临床试验注册中心(ChiCTR)在册安宁疗护的研究特征,并对其报告质量进行评价。方法:检索在ChiCTR注册的安宁疗护相关研究,检索时限为建库至2024年1月13日。由2名研究者独立筛选研究并提取相关信息,采用世界卫生组织国际临床试验注册平台临床试验注册最低要求20条对各研究的注册信息完善度进行评价。结果:共纳入59项研究,最早注册时间为2016年,注册数量随时间推移总体呈上升趋势,北京、四川的在册研究相对较多,分别为10项(16.95%)和7项(11.86%)。59项安宁疗护研究中,15项研究(25.42%)为多中心研究,57项研究(96.61%)获得了伦理审批。根据注册信息的有效性统计各条目注册完善度,结果显示,59项安宁疗护研究的唯一试验注册号(ID)、试验注册日期、主要主办者、次要主办者、公众问题联系人、科学问题联系人、公众题目、正式的科学题目完善度均为100.00%;所有研究均注明了资助情况,且以省级基金居多,为15项(25.42%);干预措施项目中的干预措施说明完善度为10.17%(6项),对照措施说明完善度为6.78%(4项);59项研究均对研究类型、随机方法进行了描述,仅有29项(49.15%)研究描述了盲法实施情况;59项研究均交代了主要结局,40项(67.80%)研究交代了次要结局,对结局的量度/测量方法、主要关注的时间点完善度≤50.00%。结论:ChiCTR注册的安宁疗护研究数量总体呈增长趋势,但仍然较少,北京、四川等地注册的研究相对较多,多中心研究、伦理审查仍需进一步完善,ChiCTR注册的安宁疗护研究报告规范性不足,完整性欠佳,今后应进一步完善以提高报告质量。

以患者为中心——依托真实世界数据提高肿瘤学临床试验效能

1文献来源,Benbow JH,Rivera DR,Lund JL,et al.Increasing inclusiveness of patient-centric clinical evidence generation in oncology:real-world data and clinical trials[J].Am Soc Clin Oncol Educ Book,2022,42:1-11.2背景,随着肿瘤基础研究探索、相关诊断技术及治疗方案的快速涌现,越发凸显了临床试验设计的必要性。当前,药物开发过程成本过于高昂,超过80%的试验未能达到招募目标。试验设计的方法越来越繁琐,并且在意向性治疗患者群体中缺乏真实世界研究的实际应用。

我国儿科人群多中心药物临床试验机构合作关系网络分析

目的:研究我国儿科人群药物临床试验开展情况,分析临床试验机构合作趋势与特征,为我国儿科人群药物临床试验协作网建设提供参考。方法:基于2013—2022年在国家药品监督管理局药品审评中心“药物临床试验登记与信息公示平台”公示的儿科人群药物临床试验项目数据,使用计量分析法和社会网络分析法进行研究特征与合作趋势分析。结果:640项公示项目中,多中心药物临床研究占87.50%(560项);抗肿瘤药及免疫调节剂、血液和造血系统用药是儿童药研发的热门类别;拥有优质临床试验资源的核心机构和核心主要研究者相对集中。结论:我国儿科人群药物临床试验项目逐年增长,部分机构间合作频繁,整体合作网络密度松散,有待进一步加强合作。

在罕见病药物临床研发中应用去中心化临床试验的考虑

罕见病药物临床试验面临患者人数少、招募困难、试验周期长、试验期间访视频次多等特殊挑战。在罕见病药物临床研发中,实施“以患者为中心”为研发理念的去中心化临床试验(DCT)模式,借助去中心化元素和数字健康技术,可打破地域限制,受试者可不局限于传统临床试验实施现场(医院/研究中心),能够显著减轻受试者负担、增加受试者的代表性、获得更加广泛科学的研究数据。为指导行业在罕见病药物研发中科学规范的应用DCT,国家药品监督管理局药品审评中心组织起草了《在罕见疾病药物研发中应用去中心化临床试验的技术指导原则》。指导原则为罕见病药物研发实施DCT提供了科学建议,旨在解决罕见病药物研发难点痛点、提高研发效率、优化患者体验。本文将结合该指导原则中的研发理念,阐述当前在罕见病药物研发中应用DCT的研发思考,以期为业界提供参考。

肿瘤患者药物临床试验参与动机及影响因素的质性研究

探讨肿瘤患者参加药物临床试验的动机以及影响因素。采用描述性质性研究方法,对16名参加药物临床试验的肿瘤患者进行深入访谈,运用内容分析法对访谈资料进行整理分析。共归纳出2个主题:参与动机(包括对新药治疗的希望、医生建议参与药物临床试验、减轻经济负担、为社会作贡献)、影响因素(包括家人及亲朋好友的反对、对治疗效果的担忧、对药物不良反应的恐惧、药物临床试验相关知识缺乏、时间及交通不便)。因此,研究人员应从患者的角度出发,加强沟通交流,避免治疗性误解,帮助患者理性参与决策,减少患者的参与阻碍因素,以促进受试者招募。

中国临床试验注册中心轻度认知障碍相关临床试验的特征分析

目的基于中国临床试验注册中心(ChiCTR)分析MCI相关临床试验特征,了解我国MCI的研究现状和发展趋势。方法检索ChiCTR数据库自建库至2023年12月1日注册的所有MCI相关临床试验,并对其试验特征进行整理分析。结果纳入MCI临床试验241项。注册项目分布在21个直辖市/省/自治区,其中北京注册数量占比最高(17.01%);经费来源最多为地方财政(28.63%);研究类型中干预性研究最多(76.76%);有16.20%的研究已逐步关注MCI合并疾病的领域。结论ChiCTR注册的MCI临床试验数量整体呈上升趋势,但呈现地域的不均衡性,注册的试验多为干预性研究,干预手段呈多元化,MCI合并疾病的研究领域也在不断扩充,这反映了目前老龄化社会健康需求的发展趋势。但仍有部分临床试验仍显示未通过伦理审查,临床试验规范流程的知识仍需进一步普及。

β受体阻滞剂预防肝硬化伴临床显著性门静脉高压患者的失代偿事件(PREDESCI):一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验

【据《Lancet》2019年3月报道】题:β受体阻滞剂预防肝硬化伴临床显著性门静脉高压患者的失代偿事件(PREDESCI):一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验。(作者Càndid V等)肝硬化患者的临床失代偿事件与不良预后有关。临床显著性门静脉高压(CSPH)被定义为肝静脉压力梯度(HVPG)≥10 mm Hg,是肝硬化失代偿事件的显著危险因素。该研究旨在评估β受体阻滞剂在降低HVPG的同时,是否可以降低代偿期肝硬化伴CSPH患者发生失代偿事件或死亡的风险。该研究在西班牙的8家医院进行,纳入代偿期肝硬化伴CSPH且无高危静脉曲张的患者。静脉注射普萘洛尔后,所有患者均测量HVPG值,以评估急性HVPG的应答。

缺血性中风急性期患者阴阳类证中医证候特点的多中心临床研究

目的:通过对缺血性中风急性期患者发病不同时点证候特点的研究,探讨缺血性中风阴、阳类证中医证候组成特征。方法:采用"中风病辨证诊断标准"对1246例缺血性中风急性期患者发病后1～3d、4～10d、11～30d 3个时点的中医证候特点进行了调查,分析缺血性中风急性期中医证候在3个时点的变化特点及阴、阳类证患者中6个基本证候分布的差异。结果:缺血性中风急性期患者风证的比率由1～3d的87.1%降到11～30d的79.3%(P<0.01):火热证患者比率由1～3d的52.1%降到11～30d的38.7%(P<0.01);患者痰证的比率由1～3d的67.1%降到11～30d的57.4%(P<0.01);血瘀证、气虚证和阴虚阳亢证患者比率在3个调查时点差异无统计学意义(P>0.05)。缺血性中风急性期3个时点阴、阳类证分布比较差异无统计学意义(P>0.05)。阳类证患者中,风证、火证、痰证、阴虚阳亢证出现频率高于阴类证患者(P<0.01),血瘀证、气虚证出现频率低于阴类证患者(P<0.05.P<0.01)。缺血性中风急性期证候组分在3个调查时点均以3个证候组合为主。阳类证患者中出现4、5个证候组合的频率高于阴类证患者,出现单证和两证组合的频率低于阴类证患者(P<0.05,P<0.01)。阴类证患者中证候组合出现频率最高的为风+痰+血瘀+气虚组合和风+痰+气虚组合。阳类证患者中证侯组合出现频率最高的为风+火+痰+气虚组合和风+火+痰组合。结论:阳类证和阴类证证候组合最主要的区别为阳类证具有火热证特征,痰证、气虚证、血瘀证与阴阳分类的证候诊断无关。

国际多中心临床试验在中国申报和审评状况研究

通过回顾性分析方法,收集、整理和统计近年来在中国申报的国际多中心临床试验的申请项目和审评相关情况。结果显示,近年来国际多中心临床试验申请明显增加,注册申请人主要集中在欧美大型跨国公司,多数药物为新化合物的多中心临床试验,涉及的适应证主要为肿瘤等领域,审评中位时间为7个月。并建议针对药物研发热点的适应证领域合理配置人力资源,加强审评机构、注册审评人与代理机构的沟通,共同提高审评效率。

中医综合康复疗法治疗不完全性脊髓损伤后神经源性膀胱尿潴留的多中心临床随机对照试验

目的:探讨采用中医综合康复疗法治疗不完全性脊髓损伤后神经源性膀胱尿潴留的临床疗效,为该方案的临床推广提供依据。方法:采用中央区组随机方法将符合纳入标准的184例患者分为试验组(89例)和对照组(95例)。2组患者均予以间歇性导尿和膀胱功能训练,试验组患者同时予以电针(20min/次,每天1次,每周6d)和推拿(20min/次,每天1次,每周6d)治疗,2周1个疗程,共治疗4个疗程。检测2组患者治疗前后膀胱残余尿量、膀胱安全容量和膀胱内压,并进行疗效评估。结果:与治疗前比较,试验组患者治疗后膀胱残余尿量明显降低(P<0.01),膀胱安全容量明显升高(P<0.01),膀胱内压无明显变化(P>0.05);对照组患者治疗后膀胱残余尿量明显降低(P<0.01),但膀胱安全容量和膀胱内压均无明显变化(P>0.05)。治疗后组间比较,试验组患者膀胱残余尿量明显少于对照组(P<0.01),2组患者膀胱安全容量和膀胱内压比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:中医综合康复治疗可有效减少不完全性脊髓损伤后神经源性膀胱尿潴留患者的膀胱残余尿量,且疗效明显优于间歇性导尿和膀胱功能训练的现代康复治疗。