醋酸阿比特龙仿制制剂与参比制剂溶出曲线相似度研究

目的建立醋酸阿比特龙片溶出度的测定方法,评价醋酸阿比特龙仿制制剂与参比制剂溶出曲线的相似性。方法采用桨法(转速50 r/min),测定醋酸阿比特龙片仿制制剂(B厂家、C厂家、D厂家,共9批)和参比制剂(A厂家,1批)样品在0.25%十二烷基硫酸钠(SDS)的水、0.25%SDS的pH 2.0盐酸溶液、0.25%SDS的pH 4.5磷酸盐缓冲液、0.25%SDS的pH 6.8磷酸盐缓冲液4种溶出介质中的溶出度。采用高效液相色谱法测定9批仿制制剂样品的溶出量,色谱柱为Agilent Eclipse Plus C_(18)柱(100 mm×4.6 mm,3.5μm),流动相为乙腈-水(80∶20,V/V),流速为1.0 mL/min,柱温为50℃,检测波长为254 nm,进样量为10μL;计算累积溶出量,绘制溶出曲线,并采用相似因子(f_(2))法评价溶出曲线的相似性。结果与参比制剂比较,9批仿制制剂样品的体外溶出曲线均具有相似性,f_(2)均大于50。结论所建立的方法适用于醋酸阿比特龙片的溶出度测定,可为其质量标准提高和质量一致性评价提供参考。

仿制制剂杂质研究及控制方法

药品作为特殊商品，安全性具有重要意义，其杂质的研究是药品研究的重要项目，它贯穿于药品研究的全过程，对其合理有效的控制，直接关系到药品的安全性和质量的可控性。目前，全球仿制药的生产向中国和印度两个国家转移和集中。在仿制制剂的生产方面，中国还远不如印度，全球仿制药的市场有近上千亿美金的空间，而且每年都以10％的速度增加。面对这样的一个巨大的空间，加快我国的仿制药研究势在必行，不但保证国民的临床用药的成本降低，疗效确切，改善生活质量，而且中国在原料药出口上占据优势的基础上，发展仿制制剂的研究和出口，必将有广阔的市场前景。

不同厂家比沙可啶肠溶片仿制制剂与参比制剂溶出曲线的相似性评价

目的:考察比沙可啶肠溶片不同仿制制剂与参比制剂在多种溶出介质中溶出曲线的相似性,为其仿制制剂的生产工艺和内在质量提升提供参考。方法:采用桨法,转速75 r/min,分别以1 000 m L的含2%十二烷基硫酸钠的p H 6.0磷酸盐缓冲液、p H 6.8磷酸盐缓冲液、水为溶出介质进行溶出试验,采用高效液相色谱法测定比沙可啶肠溶片3种仿制制剂与参比制剂中主成分在不同时间点的平均累积溶出度,并绘制溶出曲线,进而采用相似因子(f_2)法评价其溶出曲线的相似性。结果:参比制剂在3种溶出介质中的溶出曲线基本一致;3个厂家生产的仿制制剂中有1种与参比制剂溶出曲线的f_2≥50,即具有相似性。结论:不同厂家生产的比沙可啶肠溶片仿制制剂质量存在明显差异,其在生产工艺和内在质量上有待提高。有必要加强对仿制制剂溶出曲线的实时监控,确保药品质量的可控性。

硝酸甘油片参比制剂与仿制制剂的体外质量一致性评价

目的:考察国内硝酸甘油片仿制制剂与参比制剂(原研药)的体外质量一致性。方法:参照硝酸甘油片进口药品注册标准JX20010267测定硝酸甘油片1批参比制剂(A厂家)和4批仿制制剂(B、C、D、E厂家)中硝酸甘油和有关物质的含量。采用溶出度测定方法中的桨法,转速为50 r/min,以高效液相色谱法测定上述5批制剂在4种不同溶出介质(pH 1.2盐酸溶液、pH 4.0醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、水)中10 min内的溶出量,计算累积溶出度,绘制溶出曲线,并以2、5、8 min时的累积溶出度计算相似因子(f2),评价溶出曲线的相似性。结果:A、B、C、D、E厂家制剂中硝酸甘油含量分别为99.8%、98.3%、94.0%、93.3%、96.7%(n=2),有关物质含量分别为0.46%、0.55%、0.63%、0.72%、0.49%(n=2)。以A厂家参比制剂为对照,在pH 1.2盐酸溶液中B、C、D、E厂家仿制制剂的f2分别为74、28、25、67,在pH 4.0醋酸盐缓冲液中的f2分别为76、26、28、84,在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的f2分别为79、39、35、71,在水中的f2分别为69、32、37、62。结论:本方法适用于硝酸甘油片仿制制剂的体外质量一致性评价。与参比制剂比较,C、D厂家的仿制制剂主药含量较低,体外溶出曲线不具有相似性。

市售盐酸二甲双胍片仿制制剂溶出曲线与溶出度研究

目的评价国内市售盐酸二甲双胍片仿制制剂与参比制剂在多种溶出介质中溶出曲线的相似性。方法采用桨法,转速50 r/min,溶出介质体积900 m L,分别以p H=1. 2的盐溶液、p H=4. 0的醋酸盐缓冲液、pH=6. 8的磷酸盐缓冲液和水为溶出介质,采用高效液相色谱(HPLC)法测定主成分在各个时间点的平均累积溶出度,绘制溶出曲线。通过相似因子(f2)法,比较仿制制剂与参比制剂溶出曲线的相似性,并比较同一生产企业产品批间差异。结果大部分企业的仿制制剂与参比制剂溶出曲线不相似,产品的内在质量有待进一步提高。建议将溶出度检查方法与限度修订为"桨法,转速50 r/min,以900 m L水为溶出介质,30 min取样,限度为标示量的85%"。结论拟订的溶出度检查方法提高了产品质量的区分度。

地塞米松磷酸钠注射液仿制制剂与原研制剂有关物质比较

目的建立检测地塞米松磷酸钠注射液中有关物质的高效液相色谱法,比较仿制制剂和原研制剂的质量差异。方法色谱柱为Kromasil C_(8)柱,流动相A为0.1 mol/L乙酸铵溶液(用乙酸调pH至3.8)-甲醇(65∶35,V/V),流动相B为0.1 mol/L乙酸铵溶液(用乙酸调pH至4.0)-甲醇(30∶70,V/V),梯度洗脱,流速为1.0 mL/min,检测波长为254 nm。结果地塞米松磷酸钠与7个已知杂质A-G分离良好,质量浓度在0.596~11.916μg/mL范围内与峰面积线性关系良好(r=0.9994)。变更处方后,不再添加抗氧剂亚硫酸钠,不再检出杂质Ⅰ。仿制制剂中已知杂质、未知杂质的数量和含量均与原研制剂相当。结论该方法操作简单、重复性好、专属性强,可用于地塞米松磷酸钠注射液的杂质检查,保障仿制制剂质量不劣于原研制剂。

小剂量结合雌激素缓释片仿制制剂与原研制剂的释放相似性考察

建立了小剂量结合雌激素缓释片在不同pH值介质中释放行为的测定方法,以评价仿制制剂(红丽来■)与原研制剂(倍美力■)释放曲线的相似性。考察了2种规格(0.625和0.45 mg)的红丽来■和倍美力■在纯化水、盐酸(pH 1.2)、乙酸盐缓冲溶液(pH 4.5)和磷酸盐缓冲溶液(pH 6.8)4种介质中的释药情况,绘制释放曲线,并采用非模型依赖的相似因子(f2)法评价仿制制剂与原研制剂在4种介质中释放曲线的相似性。结果显示,2种规格的仿制制剂与原研制剂在4种介质中释放曲线的f2值均大于50,提示二者在体外具有相似的释放行为。

化学仿制制剂处方工艺设计与质量控制分析

原研药品的质量属性检索与处方工艺剖析是仿制制剂研究流程的起步和深入开发的前提。在仿制药立项前期,应在一致性评价背景下进行大范围的药学与临床资料检索以及高难度的技术与质量控制分析,这些实验室阶段的设计将对仿制制剂生产放大和生物等效性试验的成功率产生重大影响。因此,本文基于项目实际开发经验,以完备易懂的方式对制剂资料检索方法进行总结,以细化深入的形式对处方工艺探索重点进行分析,以理论结合实践的模式对质量控制重点项目进行阐述,旨在展示仿制制剂研发的重点流程与关键属性,概括质量源于设计的主要模式与基础内容。

仿制制剂处方工艺设计与质量控制分析

仿制药品的一个重要环节就是处方和工艺研究,仿制药品相关处方以及工艺在指导原则中有所涉及。而产品的质量会受到处方和工艺的直接影响,其安全性和有效性也会受到相应的影响。因此,本文研究了仿制药品处方和工艺,希望能够对仿制药品的发展起到一定的促进作用。

纳米铁制剂仿制药的研发探讨

缺铁性贫血已经成为影响人类健康的重要疾病之一,补铁是临床上治疗铁缺乏症的主要手段。自1949年第一个纳米铁制剂——蔗糖铁注射液(Venofer^(?))被用于治疗铁缺乏症上市以来,世界范围内已批准上市多个纳米铁制剂及其仿制药。纳米铁制剂一般由铁核和不同的碳水化合物外壳组成,铁核、不同的碳水化合物外壳及其相互作用共同决定了纳米铁的体内行为。由于纳米铁制剂属于一种非生物复杂药物(NBCD),活性成分的结构和特征不能被完全表征,其生产、储存和临床应用都可能影响其有效性和安全性,这对纳米铁制剂仿制药的研发、生产、质量控制及上市后的监管等都提出了巨大挑战。通过介绍纳米铁制剂的结构、理化性质、作用机制和临床应用情况,分析了从生产到临床使用过程中可能影响纳米铁制剂的安全性和有效性的潜在因素,以期为纳米铁制剂仿制药的研发提出建议。

高效液相色谱法测定乙醇对格列吡嗪控释片体外释放行为的影响

目的采用国家药品监督管理局发布的指导原则对不同企业格列吡嗪控释片仿制制剂及其参比制剂的乙醇剂量倾泻情况进行对比研究。方法采用高效液相色谱法测定格列吡嗪控释片仿制制剂及其参比制剂在不同乙醇浓度中的体外释放行为,绘制溶出曲线,采用溶出相对变化率来评价乙醇对药物释放的增速作用,并通过计算相似因子(f2)评价不同制剂体外释放的相似性。结果随着乙醇浓度的升高,在5%、20%乙醇溶液中仿制制剂与参比制剂的体外释放量几乎无变化,在40%乙醇中释放量均出现了一定的升高,但其相似因子f2均未低于50,与无乙醇的盐酸介质释放特性相似,同时仿制制剂体外释放行为与参比制剂相似。结论仿制制剂符合一致性评价质量标准。0%~40%浓度的乙醇对格列吡嗪控释片的体外释放行为无显著性影响,推测制剂中的亲水性辅料及独特的双层渗透泵结构是消除乙醇剂量倾泻影响的关键因素,对格列吡嗪与酒精饮料同服的合理用药与安全风险预测具有一定的参考价值。

循环系统药物口服固体制剂仿制药生物等效性研究考虑要点

本文以我国生物等效性研究相关指导原则为主要依据,参考国际先进监管机构相关要求,结合循环系统药物的特点,对循环系统药物口服固体制剂仿制药生物等效性研究给出几点考虑。

雷美替胺片溶出度方法的建立

目的建立雷美替胺片体外溶出行为的评价方法。方法采用桨法,根据雷美替胺原料药在不同pH溶液中的溶解性能,选择以水、pH 1.0稀盐酸溶液、pH 6.8磷酸盐缓冲溶液及pH 4.5醋酸盐缓冲溶液为溶出介质,转速为50 rpm,用高效液相色谱法测定雷美替胺仿制制剂与原研制剂中主成分在不同时间点的累积溶出度并绘制溶出曲线,采用相似因子法评价二者体外溶出行为的相似性。结果在4种溶出介质中,仿制制剂与原研制剂的形似因子分别为72.30、64.25、78.00、68.92,表明二者体外溶出行为具有相似性。结论所建立的雷美替胺片体外溶出行为评价方法适用于评价雷美替胺片仿制制剂与原研制剂体外溶出行为相似性,并对雷美替胺片仿制制剂的处方和工艺研究具有一定的指导意义。

化学仿制药参比制剂遴选申请平台申请情况分析及参比制剂选择的几点考虑

为有序推进仿制药一致性评价提供科学依据与参考。通过近2年来化学仿制药参比制剂遴选申请平台数据,从具体品种、剂型、备案机构和适应证等多个维度,分析化学仿制药参比制剂遴选申请平台备案信息情况及其主要特征。化学仿制药参比制剂遴选申请平台提出申请的品种均具有较大市场规模,自2019年1月起呈现逐月显著上升的态势,参比制剂申请机构主要集中在东南部沿海省份,备案剂型中注射剂超过50%,备案较为集中的品种适应证以抗感染、消化系统药物占比最高。参比制剂为化学仿制药研发过程中关键因素之一,建议研发机构在充分调研的前提下及时提出备案申请。

晶型研究在口服固体制剂仿制药药学研发中的几点关注

目的 阐述晶型研究在口服固体制剂仿制药药学研发中的关注点。方法 通过对目前申报资料的分析和思考,对原料药和固体制剂中原料药的晶型研究的考虑和方法进行探讨。结果与结论充分的晶型研究可以保证仿制药与参比制剂的治疗学等效以及仿制药的批间一致,是仿制药有效性、质量可控性的重要支持性研究。

对参比制剂的确立和品质的客观解读

概要:在现今仿制药研发与品质评价中都将涉及到对参比制剂的测定。由此引申出如何确立参比制剂、科学看待参比制剂质量、正确评估参比制剂品质,从而为仿制制剂的研发指明方向等一系列事宜。本文就此进行了阐述与讨论。

基于盐酸度洛西汀肠溶微丸的原研及仿制胶囊剂的稳定性考察

考察了基于盐酸度洛西汀肠溶微丸的3种胶囊剂[原研制剂欣百达？,以醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）为肠溶包衣材料,以及2种仿制制剂（分别以HPMCAS和甲基丙烯酸树脂Eudragit L30D-55为肠溶包衣材料）]在加速试验（40℃、相对湿度75%）中的稳定性。将3种胶囊剂分别于加速条件放置6个月,考察试验期间3种制剂的药物含量、微丸尺寸和形态以及释放特性稳定性。结果显示,原研制剂及2种仿制制剂在加速试验期间药物含量均大于95%、微丸尺寸和形态无明显变化,提示两种肠溶材料均与药物有良好的化学相容性,物理性质稳定;但采用Eudragit L30D-55的仿制制剂2中药物含量在6个月时有轻微下降。通过相似因子（？2）判断,3种制剂在加速试验期间药物释放特性保持稳定,但仿制制剂2在p H 6.8磷酸盐缓冲溶液中释放不完全。因此,本试验提示在开发高质量盐酸度洛西汀肠溶微丸仿制制剂中HPMCAS是更好的肠溶辅料。

国产盐酸地芬尼多片与原研制剂的溶出曲线和有关物质比较研究

目的:通过测定国产盐酸地芬尼多片和原研制剂的有关物质和溶出度,评价国产仿制制剂与原研制剂的质量一致性。方法:参照《中华人民共和国药典》2015年版方法进行溶出试验,用pH 1.2盐酸溶液、pH 4.0醋酸盐溶液、pH 6.8磷酸盐溶液、水4种溶出介质测定溶出曲线,分析国产制剂与原研制剂的溶出曲线相似性。借助Gastroplus^(TM)软件结合体外溶出试验结果,建立盐酸地芬尼多片体内外相关性模型。使用HPLC法测定有关物质,以0.5%三乙胺(有磷酸调pH至4.0)-甲醇(44∶56)为流动相,测定原研制剂、3批仿制制剂及盐酸地芬尼多原料的已知杂质和未知杂质。结果:国产仿制制剂的体外溶出行为与原研不相似,软件分析结果显示体外溶出曲线与软件模拟的体内行为不相符,体外溶出度测定方法不能反应体内溶出吸收过程。国产仿制制剂中除已知的降解杂质烯化合物来源于原料外,其他杂质主要来源于辅料,已知杂质和未知杂质含量均与原研制剂相当。结论:国产盐酸地芬尼多片工艺水平有待提高,溶出一致性评价方法有待进一步研究。

高端口服固体仿制药的设计及其产品关键质量属性的控制——以FDA批准的琥珀酸美托洛尔缓释片为例

高端制剂难以仿制的主要原因是产品的设计要求比较复杂,如果对产品的理解和控制不足,产品质量和生物等效性则难以符合要求。目前,我国医药市场上高端制剂的可及性较低。国家鼓励创新的大环境为制药行业提高这类仿制药的可及性提供了一个好机会。琥珀酸美托洛尔缓释片是一个较难开发和生产的高端仿制药物制剂。以南通联亚药业被美国FDA批准的琥珀酸美托洛尔缓释片为例,对此产品的制剂特点、研发技术难点、审评要求及最终产品测试结果进行介绍,以期为国内高端仿制药物制剂的开发及审评提供参考。

具有区分力的溶出曲线

溶出度试验在口服固体制剂品质评价和仿制药研发中愈来愈发挥出举足轻重的作用,而寻找到客观存在、并确定出最能体现原研制剂内在优良品质、具有区分力的溶出曲线才是该试验的重中之重,本文将就此展开论述。