传递/不平衡检验TDT(Transmission/Disequilibrium Test)

本文系统的综述了传递 /不平衡检验 (TDT)的理论依据 ,使用的方法 ,应用范围和最新进展 ,为在国内进一步开展这方面的研究提供一些线索。

具有遗传印记效应传递/不平衡检验(TDT)的功效(英文)

根据Knapp在 1999年提出的求TDT渐近功效的方法 ,应用标准的统计大样本理论 ,从两个方面对Knapp的方法进行了推广 :(1)在疾病的遗传中考查了遗传印记的影响 ;(2 )在求概率时考查了标记位点与候选疾病位点之间的位置关系 .

基于单体型重构的传递不平衡检验

传递不平衡检验是基于家系检测疾病位点与标记位点之间连锁与连锁不平衡的经典分析方法。论文针对紧密连锁位点,提出了单体型的传递不平衡检验方法,并把此方法用于分析IgA肾病的两紧密连锁位点的基因定位数据。首先在估计核心家系的单体型频率的基础上,重构单体型的传递/未传递的交叉分类表格,然后通过检验此表格的对称性与边缘齐性进行传递不平衡检验,同时,自编Excel宏命令VBA程序,用于家系数据单体型频率估计与重构。此方法充分利用所有家系信息,并能处理缺失数据。C2093T-C2081T的单体型多态性与IgA肾病关联。此方法推广了已有单体型传递不平衡检验。

ZNF804A基因遗传多态性在精神分裂症患者核心家系中的传递不平衡检验

目的研究ZNF804A基因中的单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphisms,SNPs)和精神分裂症(schizophrenia)之间的相关性。方法在中国汉族人群的88个精神分裂症患者核心家系中,采用等位基因特异性PCR的方法对ZNF804A基因中的2个SNPs位点(rs4666998和rs56280129)进行基因分型和传递不平衡检验(transmission disequilibrium test,TDT)。结果遗传标记rs4666998的传递差异具有统计学意义(P<0.05)。此外,对两个SNPs构建的单倍型分析表明,单倍型rs4666998-rs56280129在双亲向患病子女的传递中显示出明显的传递不平衡趋势。结论 ZNF804A基因与中国汉族人群中精神分裂症的遗传易感性密切相关。有必要使用更多的研究样本进行验证,同时开展对ZNF804A基因功能的研究。

ACE基因I/D多态与冠心病的遗传流行病学研究——表型不一致同胞对分析和传递不平衡检验

用表型不一致同胞对分析 (DSP)和传递不平衡检验 (TDT) ,在冠心病家系中探讨血管紧张素转换酶(ACE)基因内含子 16中的插入 /缺失 (I/D)多态是否为冠心病的遗传易患因素。方法 :1998年 10月～ 1999年 2月期间收集先证者一级亲属中至少有 1例冠心病患者的家系 45个 ,其中完整核心家系、父母一方、双方基因型缺失家系分别为 2 1、2与 2 2个 ,调查对象 2 12人。PCR -RFLP方法鉴定ACE基因I/D多态性基因座基因型。条件Logistic回归进行DSP分析 ,TDT -STDT 1 1程序进行TDT、STDT检验。结果表明 ,45个冠心病家系共组成 10 6对DSP ,单变量条件Logistic回归及调整传统危险因素后的多变量条件logistic回归均未发现II、ID和DD基因型在表型不一致同胞对中的分布存在差别。对 13个满足要求的核心家系进行TDT检验 ,杂合子父母传递给患病子代的D等位基因频率未显著偏离 5 0 % (P >0 0 5 ) ;2 4个满足要求的同胞组进行STDT检验亦未发现受累子代与非受累子代D等位基因分布有显著差异 (P >0 0 5 )。结论 :在冠心病家系中未发现ACE基因I/D多态与冠心病存在关联或与疾病基因座存在连锁 。

传递不平衡的对称性检验的适用性

目的探讨父母传递的独立性条件对传递不平衡的对称性检验的影响。方法把父亲的传递与母亲的传递联合进行考虑,利用联合传递的概率分布规律进行推导检验统计量的分布。结果亲代传递的不独立性并不影响检验统计量的统计特性。结论即使父母传递不独立时,对称性检验仍然适合检验连锁与连锁不平衡。

亲代传递的独立性与传递不平衡的边缘齐性检验

传递不平衡检验其实质是边缘齐性检验,需同时考察家系中两个亲代向受累子代的传递情形．但是,其零假设成立时,同一家系中父亲的传递与母亲的传递并不一定相互独立．本文探讨了父母传递的独立性条件对检验统计量的影响．结果表明,即使父母传递不独立时,边缘齐性检验仍然适合．

不同家庭结构下的传递不平衡检验的功效(英文)

近年来 ,连锁和关联分析最流行的方法要属传递不平衡检验 (TDT) 而评估TDT的功效和样本大小至关重要 许多文章已讨论此问题 但以前的方法既不精确也不一般化 他们都作了一个简单的假设 ,即每个家庭仅有一个受累子代或两个受累同胞对或非受累同胞对 一个例外是Chen和Deng发展的方法 但他们并没有考虑不同比例的这些家庭对TDT功效和样本大小的影响 本文应用“PC”软件 ,调查了在四个遗传模式下不同的家庭结构对TDT功效的影响 ,考虑以下三种情形 :(1)不同家庭结构的不同比例 ,(2 )标记和易感基因间的不同重组率 ,(3)父母的不同致病状态 调查具有实践意义 因为在实际中 ,更多的是征集到不同结构的家庭

ZNF804A基因外显子4区域单核苷酸多态性在中国汉族精神分裂症患者核心家系中的传递不平衡检验

目的研究ZNF804A基因外显子4区域中的单核苷酸多态性位点(SNPs)和精神分裂症的相关性。方法在69个中国汉族精神分裂症患者的核心家系中,采用MassARRAY等位基因分型技术对位于ZNF804A基因外显子4的7个SNPs以及2个侧翼的遗传标记进行基因分型和传递不平衡检验(TDT)。结果 (1)存在4个罕见(少数等位基因频率<1%)的SNPs(rs79776875、rs78816540、rs79082132和rs62198467),因其不符合分析要求,予以排除。(2)对其余5个SNPs(rs4667000、rs61739290、rs61739288、rs1366842、rs3731834)的分析表明,遗传标记rs3731834的传递不平衡结果具有统计学意义(P<0.05)。(3)在连锁不平衡分析中,对5个SNPs构建的单倍型分析显示其传递差异具有统计学意义(整体P<0.05)。结论ZNF804A基因外显子4区域的SNPs与中国汉族人群精神分裂症的遗传易感性相关。

Hox C簇基因与先天性髋脱位的传递不平衡检验研究(英文)

目的探讨HoxC簇基因与先天性髋脱位(congenitaldislocationofthehip,CDH)的相关性。方法在胚胎发育基因HoxC簇基因所在染色体区域12q13.3内选取微卫星DNA标记D12S1686,应用聚合酶链反应及变性聚丙烯酰胺凝胶电泳技术对101个核心家系各成员进行基因型检测,并对65个杂合双亲家系进行不平衡检验(Transmissiondisequilibriumtest,TDT)。结果在D12S1686标记位点处共检测到16个等位基因,TDT分析结果表明CDH与D12S1686标记位点的各等位基因都不存在传递不平衡(χ2=6.171,P=0.965)。结论HoxC簇基因可能与CDH无明显相关。

先天性髋脱位与Hox基因传递不平衡研究

目的 :探讨先天性髋脱位 (CDH)与Hox基因是否存在相关性。方法 :在Hox基因A ,B ,C和D簇所在的染色体区域 7P14 15,17q2 1,12q13和 2 q3 1内选择 4个微卫星DNA标记D7S180 8,D17S182 0 ,D12S1686和Hox4EP ,应用PCR及变性聚丙烯酰胺凝胶电泳技术 ,对 10 1个先天性髋脱位核心家系的 3 0 3名成员进行基因型分析 ,并进行传递不平衡检验 (TDT)。结果 :在D12S1686多态性标记位点上检测到 16个等位基因 ,TDT分析先天性髋脱位与D12S1686遗传标记位点不存在传递不平衡 (χ2 =6.171,P =0 .965) ;在D7S180 8多态性标记位点上检测到 10个等位基因 ,与D7S180 8遗传标记位点的第 7个等位基因存在传递不平衡 (χ2 =6.0 45,P =0 .0 14 ) ;在D17S182 0多态性标记位点上检测到 12个等位基因 ,与D17S182 0遗传标记位点的第 4个等位基因存在传递不平衡 (χ2 =6.0 2 5,P =0 .0 14 ) ;在Hox4EP多态性标记位点上检测到 16个等位基因 ,与Hox4EP遗传标记位点的第 4个等位基因存在传递不平衡 (χ2 =6.461,P =0 .0 11)。结论 :先天性髋脱位与Hox基因A ,B和D簇可能有关联 ,HoxA 。

肿瘤坏死因子-α基因与精神分裂症传递不平衡的研究

目的 探讨肿瘤坏死因子-α基因（TNF-α）-C863A和-G308A多态性位点在精神分裂症发病机理中的作用。方法 收集172个来自广东潮汕地区的精神分裂症核心家系，采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性方法，检测所有研究对象的肿瘤坏死因子-α基因-C863A和-G308A多态性位点的基因型，并进行单体型相对风险和传递不平衡检验。结果 单体型相对风险分析：-C863A位点x^2=0．05，P〉0．05，-G308A位点x^2=0．87，P〉0．05。单位点传递不平衡检验：-C863A位点x^2=0．19，P〉0．05，-G308A位点x^2=0．80，P〉0．05；多位点单体型分析结果表明，由这两个位点组成的单体型不存在过度传递。在106家以阳性症状为主的精神分裂症家系中，有一条单体型，C863-A308，其x^2=4．00，P〈0．05，表明该单体型在以阳性症状为主的精神分裂症家系中过度传递。结论 在广东潮汕人群中，肿瘤坏死因子α基因可能在阳性症状为主的精神分裂症患者发病机制中起一定作用。

中国汉族人群PGC-1α基因Thr394Thr和Gly482Ser变异在2型糖尿病家系中传递的不平衡分析

目的了解中国汉族人群PGC-1α基因Thr394Thr和Gly482Ser变异与2型糖尿病的相关关系。方法招募350名中国南方汉族2型糖尿病先证者及其一级亲属，抽提外周血DNA。应用聚合酶链反应邛艮制性片段长度多态性（PCR—RFLP）分析和DNA直接测序技术鉴定PGC-1α基因型。基于2型糖尿病家系，采用单倍型相对危险度分析（HRR）和传递不平衡检验（TDT）方法分析Thr394Thr和Gly482Ser变异及其单倍型与2型糖尿病的关系。结果基于2型糖尿病家系的HRR分析显示，PGC-1α基因482Ser（A）等位基因更多向子代传递（x2=7．2170，P=0．0072，HRR=1．4496），而Thr394Thr（G／A）等位基因在传递与未传递两组间分布频率差异无统计学意义（x2=2．9557，P=0．0856，HRR=0．7638）。TDT分析提示，394Thr（A）-482Ser（A）单倍型在两组问分布差异有统计学意义（x2=33．160，P=0．002），且与2型糖尿病呈连锁不平衡关系（X2=4．6841，P=0．0292）。结论394A--482A联合变异可能增加了中国人患糖尿病的风险。

系统性红斑狼疮的传递/不平衡分析

目的 应用传递 /不平衡方法 ,分析HLA -D区系统性红斑狼疮 (SLE)等位基因的家系相关性。方法 对 42个SLE家系提取DNA ,PCR并进行杂交 ,根据DQA1、DQB1、DRB1位点的关联分析结果 ,对这 3个位点关联显著的等位基因进行传递 /不平衡分析。结果 DQA1 0 10 2在家系中经TDT传递不平衡检验 ,χ2 =5 .80 ,Pc<0 .0 5 ;DQA1 0 5 0 1,χ2 =3.2 4,P >0 .0 5 ;DQB1、DRB1位点等位基因经TDT与sTDT的联合检验 ,未发现显著相关性 ,z值均小于 1.96 ,P >0 .0 5。结论 传递 /不平衡检验结果发现 ,DQA1 0 10 2等位基因与SLE相关 ,提示该等位基因可能是中国南方汉族人群中与SLE有关的一个易感等位基因。

先天性髋脱位与同源盒基因传递不平衡研究(英文)

背景:目前研究表明遗传因素在先天性髋脱位(congenitaldislocationofthehip,CDH)的发病中起重要作用。但迄今为止,从基因水平研究其发生机制报道较少。同源盒(homeobox,HOX)基因是胚胎发育和脊椎动物肢体发育的重要调控基因,因此推测HOX基因可能与CDH的发病有关。目的:探讨CDH与HOX基因是否存在相关性。设计:核心家系内对照关联研究。单位:一所大学医院的发育儿科、遗传研究室及小儿外科。对象:101个CDH核心家系303名成员均为中国医科大学第二临床学院小儿骨科病房1999-12/2001-01间全部住院CDH患者及其父母,所有患者均有典型的临床表现,经X射线检查及手术确诊。方法:在胚胎肢体发育调控相关基因-HOX基因A簇、B簇、C簇和D簇所在的染色体区域7P14-15,17q21,12q13和2q31内选择4个微卫星DNA标记D7S1808,D17S1820,D12S1686和Hox4EP,应用聚合酶链反应及变性聚丙烯酰胺凝胶电泳技术,对101个先天性髋脱位核心家系的303名成员进行基因型分析,并进行传递不平衡检验(TDT)。主要观察指标:确定101个CDH核心家系303名成员4个微卫星DNA标记D7S1808,D17S1820,D12S1686和Hox4EP的基因型,对父母传递和不传递给患者的等位基因进行传递不平衡检验。结果:在D12S1686多态性标记位点上共检测到16个等位基因,TDT分析显示。

利用连锁不平衡进行QTL精细定位的策略

近几年,随着人类基因组计划的完成和大量DNA分子标记的出现,使得在分子水平上利用连锁不平衡进行QTL精细定位进入了一个新的阶段。应用于人类疾病基因定位领域中的方法逐渐地移植到畜禽的QTL定位中,同时结合畜禽的特点对精细定位进行了研究。本文主要介绍了基于连锁不平衡原理同源相同检测、传递不平衡检测和系谱传递不平衡检验等方法,并对这些方法进行了对比和展望。

儿童失神癫痫的病例-对照研究及传递不平衡检验

目的 研究 γ-氨基丁酸 A型受体亚单位基因 GABRA5及 GABRB3是否与儿童失神癫痫相关联。方法 以染色体 15 q11.2 - q12区段内 2个微卫星 DNA GABRA5和 GABRB3作为遗传标记 ,对 90例失神癫痫患儿及其父母以及 10 0名正常对照采用微卫星荧光标记半自动基因分型技术 ,应用病例 -对照研究及传递不平衡检验进行关联分析。结果 微卫星 DNA GABRA5和 GABRB3在中国正常人群等位基因分布均符合 Hardy- Weinberg平衡 ,多态信息含量分别为 0 .80和 0 .6 6 ,微卫星 DNA GABRA5的等位基因 2及 GABRB3等位基因 5在病例组的频率显著高于对照组 (P<0 .0 0 1)。结论 微卫星 DNA GABRA5和 GABRB3均是多态性较好的遗传标记 ,γ-氨基丁酸 A型受体亚单位基因 GABRA5及 GABRB3可能是儿童失神癫痫的易感基因或与之存在连锁不平衡。

缩胆囊素A受体基因多态性在精神分裂症家系中的传递不平衡检验

目的 探讨缩胆囊素A(CCK A)受体基因在精神分裂症核心家系中是否存在传递不平衡 ,并研究基因型与临床症状之间的关系。方法 收集符合国际疾病分类第 10版的 90例精神分裂症患者的核心家系 ,其中父母组 180人 ,患者组 90例 ,非患病同胞组 4 4人 ,散发精神分裂症患者组 2 9例。采用聚合酶链反应技术、限制性片段长度多态性的方法进行研究。用阳性和阴性症状量表(PANSS)评定患者组。结果 (1)CCK A受体基因在患者组、非患病同胞组均无显著性传递不平衡 ,χ2值分别为 0 6 9和 0 71,P >0 0 5 ;(2 )按性别分组后 ,不同基因型患者的阴性症状严重程度的差异有显著性或非常显著性。在女性患者中 ,A1A2基因型患者的PANSS阴性因子总分秩次 (5 0 90 )高于A2A2基因型患者 (30 6 0 ) ,P =0 0 0 0 ;在男性患者中 ,A1A2基因型患者的PANSS阴性因子的前两项 (N1,N2 )评分秩次 (12 5 9,14 35 )与A2A2基因型患者 (2 4 4 5 ,2 2 95 )的差异有非常显著性 (P =0 0 1)。结论CCK A受体基因不能作为精神分裂症的功能基因 ,但其影响患者阴性症状的严重程度。

阈性状QTL定位的系谱传递不平衡检验

阈性状是具有一定生物学意义和经济价值的性状,其表型分布不连续,遗传基础与数量性状相同.由于阈性状的特殊性,传统的数量性状QTL定位方法不能有效地对其进行QTL定位.在人类疾病定位方面广泛采用的是传递不平衡检验(TDT),它以简便和高效得到了应用和扩展.但TDT只能利用独立的核心家系,对综合了父母、同胞及其他亲属信息的扩展系谱,TDT在使用时会损失大量信息,故难以推广,尤其在动物群体中难以应用.针对此,Martin提出了PDT方法,它能有效地对人类扩展系谱进行分析.在此基础上,将PDT方法移植到畜禽阈性状QTL定位中,并针对畜禽的特点,对PDT方法进行了适当修正,提出了系谱传递不平衡检验(PTDT).利用MonteCarlo方法,模拟了多种参数组合下,PTDT的检验功效和Ⅰ型错误.结果表明,PTDT是一个稳健、有效的阈性状QTL定位方法,其Ⅰ型错误接近于显著性水平(P<0.05),大多数情况下,PTDT的检验功效接近于1.0.在父母信息部分缺失的情况下,PTDT的Ⅰ型错误和检验功效与未缺失时基本相同.在资料信息有限的情况下,PTDT的检验功效高于PDT,且Ⅰ型错误低于PDT.模拟结果同时表明在粗糙定位的基础上,PTDT可作为QTL精细定位的新策略.