伯舒替尼诱导急性髓系白血病细胞分化和细胞凋亡

目的探讨伯舒替尼对人急性髓系白血病（AML）细胞株HL-60、THP-1和U937细胞分化和凋亡的影响及其作用机制。方法伯舒替尼0~20μmol/L处理HL-60、THP-1和U937细胞48 h,MTT法检测细胞增殖;伯舒替尼0~5μmol/L处理HL-60、THP-1和U937细胞72 h,流式细胞仪检测细胞CD11b表达;伯舒替尼0~10μmol/L处理HL-60、THP-1和U937细胞72 h,胱天蛋白酶（caspase）广谱抑制剂benzyloxy-carbonyl-Val-Ala-Asp-fluoromethyl-ketone（Z-VAD-FMK）预处理1 h后加入伯舒替尼处理U937细胞48 h,Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡;不同浓度伯舒替尼（0~5μmol/L）分别处理HL-60和U937细胞24 h后,Western印迹法检测细胞分化相关转录因子C/EBPβ、P21和c-Myc以及凋亡相关分子Mcl-1、Bax和Caspase 3蛋白表达的改变。结果伯舒替尼剂量依赖性抑制AML细胞增殖。与空白对照组相比,不同浓度伯舒替尼处理AML细胞72 h后,细胞CD11b表达和细胞凋亡率均明显增加（P〈0.05或P〈0.01）。伯舒替尼处理HL-60细胞有效上调C/EBPβ和P21的蛋白表达水平,引起U937细胞Mcl-1表达降低和Bax表达增强,并激活caspase 3,而Z-VAD-FMK预处理U937细胞显著抑制伯舒替尼诱导的细胞凋亡。结论伯舒替尼可有效抑制AML细胞增殖,诱导细胞分化和促进其凋亡,可作为有效治疗AML的潜在药物。

伯舒替尼的药理作用和临床评价

伯舒替尼为一种强效的蛋白激酶Src/Abl双重抑制剂,2012年9月4日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML)。本文对伯舒替尼的药理作用、药动学、临床评价、安全性以及药物相互作用等进行了综述。

伯舒替尼的药理研究及临床评价

慢性髓性白血病是一造血系统疾病,与融合基因Bcr-Abl相关,尽管采用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗取得了显著疗效,但部分患者出现耐药或不能耐受。伯舒替尼为Src和Abl激酶的双重抑制剂,主要用于治疗对伊马替尼耐药或不能耐受的慢性髓性白血病,对一些实体瘤也有效。本文综述了其药理作用、药动学、药物相互作用、临床评价及不良反应等。

伯舒替尼的合成

2-甲氧基-5-硝基苯酚经异丙基保护酚羟基及硝基还原制得3-异丙氧基-4-甲氧基苯胺(3),与3-乙氧基-2-氰基丙烯酸乙酯缩合后,以Dowtherm A为溶剂,经Gould-Jacobs环合后再经POCl3氯代、与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺作用得7-异丙氧基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉,最后经氢溴酸脱异丙基、1-溴3-氯丙烷取代及引入甲基哌嗪得伯舒替尼,总收率约21%。

常染色体显性遗传多囊肾病的研究进展

常染色体显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)是一种常见的遗传性疾病,主要由多囊肾病(polycystic kidney disease,PKD)1/PKD2基因突变引起,以双肾多发、进行性增大的囊肿为主要表现,可同时伴有肾小球滤过功能减退、高血压、肝囊肿及脑动脉瘤,约45%的患者在60岁之前进展为终末期肾衰竭。ADPKD基因测序可用于临床特征不典型、没有阳性家族史、影像学表现不明显的患者。在ADPKD阳性的家系中,影像学检查是诊断ADPKD的主要手段。按身高调整后的肾总体积(height-adjusted total kidney volume,htTKV)和肾增长率是目前常用的监测ADPKD进展和判断预后的指标。ADPKD暂无终止其疾病进展的有效治疗措施。ADPKD治疗药物托伐普坦和伯舒替尼能延缓htTKV的增加,已在欧美等地区应用于临床。