MuRF1在低氧性肺动脉高压中的作用及机制

目的 探讨肌肉环指蛋白1(MuRF1)在低氧性肺动脉高压(HPH)中的作用及可能机制。方法 将MuRF1转基因敲除小鼠(MuRF1 KO)及其同窝野生型(WT)小鼠随机分到对照(nWT)组、对照+HPH(hWT)组、MuRF1 KO(nMuRF1-KO)组、MuRF1 KO+HPH(hMuRF1-KO)组。其中,hWT组和hMuRF1-KO组置于低压低氧人工实验舱内,nWT组和nMuRF1-KO组置于常压常氧SPF环境中,维持28 d。检测小鼠右心功能及右心室重塑水平、远端肺小动脉血管重塑水平、肺泡灌洗液炎症因子表达、MuRF1和大电导钙激活钾通道β1亚基(BK-β1)蛋白表达。结果 与nWT组相比,hWT组右室内径(RVID)显著降低(P<0.01),右室前壁厚度(RVAW)、右心室收缩压(RVSP)、右心室肥厚指数(RVHI)、胶原容积分数(CVF)显著增加(P<0.01),远端肺动脉壁厚度比(WT%)、肺动脉壁面积比(WA%)、肺动脉肌化水平、相对肺重量显著增加(P<0.01),肺泡灌洗液中炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α显著增加(P<0.01),MuRF1表达显著增加(P<0.05),BK-β1表达降低(P<0.05)。与hWT组相比,hMuRF1-KO组RVID显著增加(P<0.05),RVAW、RVSP、RVHI、CVF显著降低(P<0.05),WT%、WA%、肺动脉肌化水平、相对肺重量显著降低(P<0.05,P<0.01),肺泡灌洗液中炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α也显著减少(P<0.05,P<0.01),BK-β1表达显著增加(P<0.05)。结论 敲除MuRF1可改善HPH小鼠右心功能障碍和右室重塑,减轻肺血管重塑和肺血管炎性环境,其机制可能与敲除MuRF1抑制BK-β1降解有关。

肺心汤通过调控AMPK/mTOR信号通路抑制自噬对低氧性肺动脉高压大鼠的保护作用

目的探究肺心汤通过调控腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路对低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)大鼠的治疗作用及机制。方法36只SD雄性大鼠随机分为正常组、模型组、西地那非组以及肺心汤低、中、高剂量组。除正常组外,将其余5组置于氧气浓度为10.0%±0.5%的低氧舱内造模28 d,每天8 h,造模同时灌胃给药。4周后检测大鼠心肺血流动力学指标[右心室收缩压(right ventricular systolic pressure,RVSP),右心室肥厚指数(right ventricular hypertrophy index,RVHI),肺动脉加速时间/肺动脉射血时间(pulmonary acceleration time/pulmonary ejection time,PAT/PET)、三尖瓣环收缩期位移(tricuspid annulus plane systolic excursion,TAPSE)、右心室前壁厚度(right ventricular anterior wall thickness,RVAWT)];HE染色法检测肺动脉重塑;免疫荧光法检测α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)和增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)蛋白共定位表达;透射电镜观察自噬溶酶体的数量;免疫组织化学法检测肺组织中p-AMPK、p-mTOR、微管相关蛋白1轻链3B(microtubule-associated protein light chain 3B,LC3B)、Beclin1和p62蛋白阳性表达。结果与正常组相比,模型组大鼠RVSP、RVHI及RVAWT显著升高(P<0.01),PAT/PET和TAPSE显著降低(P<0.01);肺小动脉壁明显增厚,管腔狭窄,肺小动脉管壁厚度占血管直径的百分比(the percentage of wall thickness of pulmonary arterioles to vascular diameter,WT%)显著升高(P<0.01);α-SMA和PCNA共定位表达显著增加;自噬溶酶体数量增加;肺组织中p-AMPK、LC3B和Beclin1蛋白阳性表达上调(P<0.01),p-mTOR及p62蛋白阳性表达下调(P<0.01)。与模型组相比,各给药组大鼠RVSP、RVHI及RVAWT显著下降(P<0.01),PAT/PET、TAPSE显著升高(P<0.05,P<0.01);肺小动脉壁增厚程度减轻,WT%显著降低(P<0.01);α-SMA和PCNA共定位表达减少;自噬溶酶体数量减少;肺组织中p-AMPK、LC3B和Beclin1蛋白阳性表达显著下降(P<0.05,P<0.01),p-mTOR及p62蛋白阳性表达显著上调(P<0.01)。与西地那非组相比,肺心汤低、中剂量组TAPSE降低(P<0.01);肺心汤低、中剂量组肺动脉中膜增厚程度增加,WT%增加(P<0.01);肺心汤低、中剂量组p-AMPK蛋白阳性表达升高(P<0.01),肺心汤高剂量组p-AMPK蛋白阳性表达降低(P<0.05);肺心汤低剂量组p-mTOR蛋白阳性表达降低(P<0.01)。结论肺心汤可能通过下调AMPK/mTOR信号通路抑制自噬,发挥改善HPH的作用。

CircRNA-Tbpl1海绵吸附miR-214-3p调控自噬在低氧性肺动脉高压血管重塑中的作用及其机制

目的 探讨CircRNA-Tbpl1通过海绵吸附miR-214-3p调控自噬在低氧性肺动脉高压(HPH)血管重塑中的作用,并分析其机制。方法 12只8周龄C57BL/6雄性小鼠根据随机数字表法分为两组:对照组和HPH组,每组6只,通过低氧构建HPH模型小鼠,观察两组小鼠血流动力学差异,HE染色检测肺组织病理学改变,蛋白免疫印迹(Western blot)检测选择性自噬接头蛋白(p62)、微管相关蛋白1轻链3(LC3)和重组人自噬效应蛋白(Beclin-1)水平,实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测CircRNA-Tbpl1和miR-214-3p表达水平。分离小鼠原代肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)并进行高、低氧分组培养,低氧处理PASMCs,细胞计数试剂盒-8(CCK-8)检测细胞活性,Western blot检测自噬相关蛋白表达,qRT-PCR检测CircRNA-Tbpl1的相对表达水平。通过转染和自噬诱导剂雷帕霉素干预,分析CircRNA-Tbpl1与PASMCs自噬的相关性。通过共转染shCircRNA-Tbpl1和miR-214-3p抑制物,分析CircRNA-Tbpl1/miR-214-3p对低氧诱导的PASMCs自噬和细胞增殖活性的影响。结果 与对照组小鼠比较,HPH组小鼠的右心室收缩压(RVSP)[(39.50±3.69)mmHg比(21.00±3.42)mmHg,P<0.01]、右心室肥厚指数(RVHI)[(0.43±0.05)比(0.24±0.03),P<0.01]显著增加,且HPH组小鼠肺血管出现明显的中膜肥大和外膜增生,肺血管重塑。同时,HPH组小鼠的肺组织中LC3Ⅱ、Beclin-1表达水平显著上调,p62表达下调,CircRNA-Tbpl1水平[(2.99±0.28)比(1.00±0.15),P<0.01]升高,miR-214-3p水平[(0.49±0.28)比(1.00±0.11),P<0.01]降低。与高氧组比较,低氧组PASMCs细胞增殖活力[(152.02±7.81)%比(100.00±2.08)%,P<0.05]增加,LC3Ⅱ和Beclin-1表达水平上调,p62表达下调,CircRNA-Tbpl1水平[(2.84±0.34)比(1.00±0.12),P<0.01]升高,而miR-214-3P水平[(0.52±0.07)比(1.00±0.15),P<0.01]降低。此外还发现,下调CircRNA-Tbpl1可抑制低氧诱导的PASMCs自噬,减弱细胞增殖活性[(70.23±7.30)%比(100.00±4.56)%,P<0.05]。双荧光素酶报告基因检测结果显示,CircRNA-Tbpl1海绵吸附miR-214-3p。与sh-NC组比较,sh-CircRNA-Tbpl1组的自噬水平减弱,细胞增殖活力降低[(71.13±8.17)%比(100.00±5.32)%,P<0.05]。与sh-CircRNA-Tbpl1+miRNA-NC组比较,sh-CircRNA-Tbpl1+miR-214-3p抑制物组的自噬水平升高,细胞增殖活力增强[(85.78±5.37)%比(69.80±6.34)%,P<0.05]。结论CircRNA-Tbpl1可能通过海绵吸附miR-214-3p抑制低氧诱导的自噬,从而缓解HPH血管重塑。

低氧诱导因子-1在低氧性肺动脉高压中的研究进展

低氧性肺动脉高压(HPH)是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。低氧诱导因子-1(HIF-1)是维持细胞氧稳态的核心转录因子,可促进细胞糖代谢模式的转变、调节细胞膜表面离子通道活性、调节肺血管收缩及舒张因子活性等,在HPH的发生和发展中具有重要作用。现对HIF-1及其下游信号分子在HPH发生和发展中的作用机制进行综述,有助于为HPH的治疗提供新的理论依据和治疗靶点。

藏药治疗低氧性肺动脉高压的基础研究进展

低氧性肺动脉高压(HPH)是慢性高原病的一种,也是肺心病、高原肺水肿等多种高原病的始动环节,其主要特征是血管持续性收缩和不可逆重构,对高原地区人们的身体健康产生了很大影响。藏药作为民族医药的重要部分,凝聚了藏族人民长期以来与疾病斗争的智慧,因地制宜,对HPH的治疗有独特的优势。该文就HPH的发病机制及单味藏药和藏药复方治疗HPH的研究现状予以综述,以期为HPH的生理、病理研究提供理论依据,同时为藏药的临床应用提供参考。

祖卡木颗粒对低氧性肺动脉高压的药效及机制研究

目的探究祖卡木颗粒对单纯低氧及低氧+Su5416诱导的低氧性肺动脉高压(HPH)小鼠的防治作用及其可能的作用机制。方法利用多种数据库及相关文献搜集祖卡木颗粒中10种单味药的活性成分,预测药物靶点并获得HPH相关靶点,进行网络构建及富集分析。通过单纯二周低氧及四周低氧+Su5416诱导建立HPH小鼠模型,观察小鼠右心室压力等主要药效学指标,Masson染色观察肺组织病理变化,Western blotting检测肺组织中Bcl-2-相关X蛋白质(Bcl-Associated X,Bax)、B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)、p-PI3K、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxidase synthase,eNOS)、低氧诱导因子-1α亚基(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)蛋白表达水平。结果筛选得到祖卡木颗粒共167种活性成分,与HPH有179个交集靶点,涉及PIK3CA、HIF1等靶点。验证结果显示,祖卡木颗粒可以显著降低HPH小鼠的右心室压力,减轻右心室肥厚,下调小鼠肺组织中Bcl-2、HIF-1α蛋白的表达,上调Bax、PI3K、p-PI3K、eNOS蛋白的表达。结论祖卡木颗粒可能通过调节Bax/Bcl及PI3K-eNOS/HIF-1α信号通路对HPH起到防治作用。

低氧性肺动脉高压雄性大鼠肺组织中的p38 MAPK/NF-κB信号通路相关蛋白的表达

目的构建低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)雄性大鼠模型,了解低氧性肺动脉高压雄性大鼠肺组织中的p38 MAPK/NF-κB信号通路相关蛋白的表达特点。方法将16只SPF级雄性SD大鼠随机分为control组、hypoxic组,每组8只。将hypoxic组大鼠置低压低氧舱(模拟海拔5000 m)饲养、control组置舱外饲养(海拔2260 m),持续28 d。使用右心导管术检测大鼠平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure,mPAP),分离心脏并称重以计算RVHI;用HE染色法观察肺小动脉病理形态学变化,计算血管壁面积占血管总面积的百分比(WA%)、血管壁厚度占血管直径的百分比(WT%);用Western Blotting法检测肺组织p38、p-p38、IκBα、p-IκBα、p65、p-p65蛋白的表达水平。结果同control组比较,hypoxic组大鼠mPAP、RVHI升高(P<0.05),大鼠肺小动脉管壁明显增厚,管腔变窄,WA%、WT%升高(P<0.05);hypoxic组大鼠肺组织p-p38、p-IκBα、p-p65蛋白的表达水平均升高(P<0.05),p-p38/p38、p-IκBα/IκBα、p-p65/p65同样升高(P<0.05)。结论在低氧条件下,HPH雄性大鼠肺组织中的p-p38、p-IκBα、p-p65蛋白表达水平均升高,p38 MAPK/NF-κB信号通路被激活。

水仙环素对低氧性肺动脉高压大鼠右心室重塑的影响及机制

目的:探讨水仙环素(Nar)对低氧性肺动脉高压(HPH)大鼠右心室重塑的影响及可能机制。方法:将SD大鼠随机分为对照组(NC组)、对照+Nar组(NC+Nar组)、HPH组、HPH+Nar组(HPH+Nar组)。HPH组和HPH+Nar组置于低压低氧人工实验舱内维持6周,NC组和NC+Nar组置于常压常氧环境中维持6周。从第5周开始,NC+Nar组和HPH+Nar组给予Nar[0.1 mg/(kg·d)]灌胃维持2周,NC组和HPH组给予同等体积的0.9%氯化钠溶液灌胃维持2周。检测大鼠右室血流动力学、右室重塑指标、血管活性物质水平以及肺组织核因子κB/p65(NF-κB/p65)、肌肉环指蛋白1(MuRF1)和大电导钙激活钾通道β1亚基(BK-β1)蛋白表达。结果:与NC组和NC+Nar组相比,HPH组平均肺动脉压(mPAP)、右心室收缩压(RVSP)、右室压力最大上升/下降速率(±dp/dt_(max))均显著增加(均P<0.05),内皮素-1(ET-1)和脑钠肽(BNP)显著增加(均P<0.05),一氧化氮(NO)、总一氧化氮合酶(NOS)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)显著降低(均P<0.05),右心室肥厚指数(RVHI)、右心室重量/体重(RV/BW)、右室胶原容积分数(CVF)显著增加(均P<0.05),p65和MuRF1表达显著增加(均P<0.05),BK-β1表达显著降低(均P<0.05)。与HPH组相比,HPH+Nar组mPAP、RVSP、±dp/dt_(max)显著降低(均P<0.05),ET-1和BNP显著降低(均P<0.05),NO、总NOS和iNOS显著增加(均P<0.05),RVHI、RV/BW、右室CVF显著降低(均P<0.05),p65和MuRF1表达显著降低(均P<0.05),BK-β1表达显著增加(均P<0.05)。结论:水仙环素可改善低氧性肺动脉高压大鼠右心室重塑,其机制可能与抑制肺动脉平滑肌中NF-κB/MuRF1信号通路介导的BK-β1降解有关。

AMPK自噬信号通路在藏药四味黄芪散干预低氧性肺动脉高压中的变化特点

目的研究AMPK自噬信号通路在藏药四味黄芪散干预低氧性肺动脉高压(HPH)中的变化特点,探究自噬活动是否参与低氧性肺动脉高压的形成。方法将130只大鼠(雄性Wistar)随机分为常氧对照组、低氧对照组、低氧四味黄芪散组和低氧红景天组。将作为常氧对照组的10只大鼠暴露于2260 m海拔环境(室内)饲养并测定相关指标;另三组大鼠置于低压氧舱(模拟5000 m海拔),每组再根据暴露低压低氧时间又分为1、7、15、30 d组,每组10只,测定各时间点相关指标。测定指标包括平均肺动脉压(mPAP)、右心肥厚指数[RV/(LV+S)]和eNOS、ET-1、AMPK、ULK1、Bcl-2、Beclin1、LC3蛋白表达水平。结果低氧四味黄芪散组和低氧红景天组mPAP和RV/(LV+S)均降低(P<0.05)。低氧四味黄芪散组eNOS、AMPK于后期升高,前期ET-1、ULK1和Beclin1低于低氧红景天组(P<0.05),后期高于低氧红景天组(P<0.05),前期Bcl-2高于低氧红景天组(P<0.05),后期低于低氧红景天组(P<0.05),LC3高于低氧红景天组(P<0.05)。结论1.藏药四味黄芪散和红景天均能减缓低氧性肺动脉压的升高和右心室增厚,其作用与上调eNOS和下调ET-1水平有关,前者略优于后者。2.低氧能上调AMPK的表达,藏药四味黄芪散和红景天均能影响ULK1的自噬活动,藏药四味黄芪散可激活低氧后期的自噬活动,而红景天可影响低氧早期的自噬活动。

铁稳态在高原低氧性肺动脉高压中的研究进展

高原低氧性肺动脉高压是机体暴露高原极端环境时发生的复杂的病理生理及临床综合征,也是低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension)中的重要类型之一,严重者可引起右心衰竭甚至过早死亡,因此是危害高原居民及急进高原者健康的主要疾病之一。包括高原低氧性肺动脉高压在内的低氧性肺动脉高压确切发病机制仍未完全明确,目前尚缺乏用于干预、治疗低氧性肺动脉高压的有效药物。近年来研究显示,各类型的肺动脉高压患者中普遍存在铁缺乏现象,且铁一方面通过调控低氧诱导因子的活性,影响其靶基因表达;另一方面参与线粒体铁硫簇的生物合成,影响细胞活性氧生成,从而调控低氧性肺动脉高压的发生和进展。更有趣的是,铁和低氧之间存在重要的分子对话机制。因此,铁稳态(iron homeostasis)可能参与和调节低氧性肺动脉高压的发生发展,同时调控铁代谢也有可能成为干预低氧性肺动脉高压的潜在靶点。故本文就铁稳态、铁代谢紊乱与低氧性肺动脉高压,以及干预铁代谢调控低氧性肺动脉高压的可能机制予以简要综述,以期为低氧性肺动脉高压的预防及临床治疗提供新的思路。

基于中西医临床病证特点的低氧性肺动脉高压动物模型分析

近年来,低氧性肺动脉高压发病率逐年升高,已严重危害人类健康。建立稳定有效的动物模型可推动低氧性肺动脉高压发病机制及相关药物研究。本文总结目前常见低氧性肺动脉高压动物模型的特点和造模机制,并对各类模型的中西医临床病证特点的吻合度进行分析与评价。慢性低氧、SU5416/慢性低氧、香烟烟雾诱导、博来霉素诱导、野百合碱/慢性低氧模型是5种常见低氧性肺动脉高压动物模型,其中SU5416/慢性低氧、香烟烟雾诱导模型吻合度较高,野百合碱/慢性低氧、博来霉素诱导模型吻合度一般,慢性低氧模型吻合度较低。

低氧预处理hUCMSC-Exos通过抑制肺血管EndMT缓解低氧性肺动脉高压

目的:探讨低氧预处理人脐带间充质干细胞来源的外泌体(hUCMSC-Exos)对低氧性肺动脉高压(HPH)肺血管内皮-间充质转化(EndMT)的影响。方法:(1)用组织块贴壁法分离培养原代hUCMSCs,用超滤法提取hUCMSC-Exos并鉴定。(2)将24只SPF级雄性SD大鼠随机分为常氧(N)组、低氧(H)组、低氧+常氧hUCMSC-Exos组和低氧+低氧预处理hUCMSC-Exos组,每组6只。H组及各干预组大鼠置于模拟海拔5000 m低氧环境的低压氧舱中,并于低氧第3、5、7、10和14天经尾静脉注射常氧hUCMSC-Exos、低氧预处理hUCMSC-Exos或等体积PBS。造模21 d后检测各组大鼠右心室收缩压(RVSP)和右心室肥厚指数(RVHI),HE染色观察肺组织病理改变。(3)将人肺小动脉内皮细胞(HPAECs)饥饿12 h后随机分为常氧对照(N-Con)组、低氧模型(H-Con)组、低氧+常氧hUCMSC-Exos组和低氧+低氧预处理hUCMSC-Exos组。Transwell实验和小管形成实验检测HPAECs迁移和小管形成能力;免疫荧光双染法检测HPAECs中CD31和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达;Western blot法检测肺血管和HPAECs中CD31、VE-cadherin、α-SMA和vimentin蛋白水平。结果:(1)低氧21 d可成功构建HPH大鼠模型,且肺血管发生EndMT。与N组相比,H组大鼠RVSP、RVHI、血管壁面积占血管总面积的百分率(WA%)和血管壁厚度占血管外径的百分率(WT%)显著升高(P<0.01),肺血管管壁增厚,且肺血管中CD31和VE-cadherin蛋白表达显著减少(P<0.01),α-SMA和vimentin蛋白表达显著增加(P<0.05或P<0.01)。与H组相比,经常氧或低氧预处理hUCMSC-Exos干预后大鼠RVSP、RVHI、WA%和WT%显著降低(P<0.05或P<0.01),肺血管重构减轻,且低氧预处理hUCMSC-Exos显著抑制HPH肺血管重构和EndMT的形成。(2)低氧处理HPAECs 48 h可诱导细胞发生迁移、小管形成和End-MT。与H-Con组相比,经低氧预处理hUCMSC-Exos干预后细胞迁移和小管形成显著减少(P<0.01),CD31和VE-cadherin蛋白表达显著增多(P<0.05或P<0.01),α-SMA和vimentin蛋白表达显著减少(P<0.01)。结论:低氧预处理hUCMSC-Exos通过抑制肺血管EndMT而缓解HPH肺血管重塑。

半乳糖凝集素-3对低氧性肺动脉高压小鼠肺组织氧化应激和纤维化的调节作用及其机制

目的探讨半乳糖凝集素-3(Gal-3)对低氧性肺动脉高压(HPH)小鼠肺组织氧化应激和纤维化的调节作用及相关分子机制。方法构建HPH小鼠模型,随机分为模型组(HPH组)、Gal-3抑制剂柑橘果胶(CP)组、CP+TGF-β1/Smad2信号通路激活剂SRI-011381组(CP+SRI-011381组),每组12只。以常氧环境下饲养的12只小鼠作为正常对照组(control组)。4周后,采用右心导管法检测右心室收缩压(RVSP);称重法检测右心室肥厚指数(RVHI);HE染色观察肺组织病理形态学;Masson染色观察肺组织纤维化情况;试剂盒法检测肺组织氧化应激指标[超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、过氧化氢酶(CAT)、丙二醛(MDA)]水平;免疫组织化学染色法测定肺组织中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原(collagenⅠ)蛋白表达;qRT-PCR法检测肺组织中Gal-3基因表达;Western blot法检测肺组织中Gal-3、转化生长因子-β1(TGF-β1)/Smad2信号通路蛋白表达。结果与control组比较,HPH组小鼠肺血管壁增厚、管腔狭窄,胶原纤维沉积增多。与HPH组比较,CP组小鼠肺血管病理损伤减轻,胶原纤维沉积减少。与CP组比较,CP+SRI-011381组小鼠肺血管病理损伤加重,胶原纤维沉积增多。与control组比较,HPH组小鼠RVSP和RVHI增高,肺组织中SOD、GSH-PX、CAT活性降低,MDA含量、Gal-3 mRNA表达、Gal-3、α-SMA、collagenⅠ和TGF-β1蛋白表达以及p-Smad2/Smad2比值均升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。与HPH组比较,CP组小鼠RVSP、RVHI降低,肺组织中SOD、GSH-PX、CAT活性升高,MDA含量、Gal-3 mRNA表达、Gal-3、α-SMA、collagenⅠ和TGF-β1蛋白表达以及p-Smad2/Smad2比值均降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。与CP组比较,CP+SRI-011381组小鼠RVSP和RVHI增高,肺组织中SOD、GSH-PX、CAT活性降低,MDA含量、Gal-3 mRNA表达、Gal-3、α-SMA、collagenⅠ和TGF-β1蛋白表达以及p-Smad2/Smad2比值均升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论抑制Gal-3可能通过抑制TGF-β1/Smad2信号通路激活减轻HPH小鼠肺组织氧化应激和纤维化。

自噬在低氧性肺动脉高压中的研究进展

自噬是依赖溶酶体的细胞质或细胞器的降解、回收以达到生理平衡的过程,而在肺动脉高压病理生理机制中自噬具有重要作用,其通过mTOR、PI 3K、MAPK、NF-κB等一系列自噬信号通路的改变调节肺血管细胞增殖及炎性介质释放等,最终调控肺血管重构的形成。肺血管重构是HPH主要组织病理学变化之一,其关键环节是肺血管细胞过度增殖导致失衡。本文概述了自噬与低氧性肺动脉高压机制的研究进展,重点是肺动脉内皮细胞、肺平滑肌细胞以及针对自噬信号通路的药物策略。

内质网应激在低氧性肺动脉高压中作用的研究进展

低氧性肺动脉高压(HPH)是长期低氧导致的血管持续性收缩和血管不可逆重塑的严重肺部并发症。低氧可干扰内质网腔内蛋白质折叠过程,激活内质网应激(ERS)。ERS作为细胞应激的核心反应,与HPH的发生发展关系密切。

基于伏邪理论探讨低氧性肺动脉高压肺血管重塑

低氧性肺动脉高压(Hypoxic Pulmonary Hypertension, HPH)是一种由缺氧引起的极其复杂的心肺疾病,其病理机制极其复杂,其中,肺血管不可逆性重塑是HPH的显著病理特征之一,在HPH的发生发展中发挥着重要作用,因此尽早干预肺血管重塑是防治HPH及其并发症的关键所在。本文以伏邪为研究基础,认为伏邪藏匿于体内的过程与肺血管重塑有相似之处。脏腑功能失调是伏邪产生的基础,痰浊、瘀血是伏邪的关键组成部分,肺之络脉是伏邪的主要藏匿部位,而肺络受损则是伏邪致病的结果。本文将从中医学伏邪相关理论对肺血管重塑进行阐述,以期为HPH的治疗提供新的思路。

内源性一氧化氮与硫化氢在大鼠低氧性肺动脉高压中的相互作用

目的 :研究一氧化氮 (nitricoxide ,NO) /一氧化氮合酶 (nitricoxygnase ,NOS)体系和硫化氢 (hydrogensul fide,H2 S) /胱硫醚γ 裂解酶 (cystathionine γ lyase,CSE)体系在低氧性肺动脉高压发生机制中的作用及其相互关系。方法 :将 2 5只大鼠随机分为 4组 :低氧组 (7只 )、低氧 +L NAME组 (给与NOS抑制剂Nω 硝基 L 精氨酸甲酯处理的低氧组 ,6只 )、低氧 +PPG组 (给与CSE抑制剂炔丙基甘氨酸处理的低氧组 ,6只 )和对照组 (6只 )。低氧 2 1d后 ,测定肺动脉平均压、血浆NO及H2 S含量 ,分别测定低氧组、低氧 +L NAME组及对照组CSE活性 ,应用免疫组织化学的方法检测低氧组、低氧 +PPG组及对照组的肺动脉内皮细胞eNOS表达。结果 :低氧 2 1d大鼠肺动脉平均压力明显增高 ,同时血浆中NO和H2 S含量、肺动脉内皮细胞eNOS表达及肺组织CSE活性亦明显下降 ;而低氧 +L NAME组 ,伴随着NO含量的下降 ,肺动脉平均压显著上升 ,同时 ,血浆中的H2 S含量及肺组织CSE活性较低氧组显著上升 ;在低氧 +PPG组 ,伴随血浆H2 S含量的降低 ,肺动脉压力显著升高 ,同时血浆中的NO含量及肺血管内皮细胞eNOS表达也较低氧组显著上升。结论 :内源性NO/NOS体系与H2 S/CSE体系在低氧性肺动脉高压中呈现相互的负性调节作用。

低氧性肺动脉高压中低氧性肺血管收缩的作用

高海拔低氧环境下,持续发生的低氧性肺血管收缩(hypoxic pulmonary vasoconstriction,HPV)能够诱导低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)的发生和发展。HPV是机体对低氧环境的一种生理反射机制,是肺组织特有的生理现象。但是在高原低氧环境下,HPV的持续发生会促进肺血管重构,导致右心室肥厚,从而加重肺泡缺氧的程度,造成缺氧的恶性循环,进而导致肺水肿、肺心病等重度高原病的发生。HPH早期出现HPV,慢性期形成难以逆转的低氧性肺血管重塑。因此,明确HPV的发生机制以及其在HPH中的作用,能够为高原病的防治提供靶点和思路;HPV发生时,及时、有效的治疗也能够为重度高原病的预防奠定基础。但是目前的研究,尚未能对HPV的发生机制和其在HPH中扮演的角色做一个清晰、全面的阐明。该文将对近年HPH中HPV的相关研究做一综述,旨在为该领域内的研究者以及HPH的临床治疗方面提供参考。

硫化氢对低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉增殖细胞核抗原及Bcl-2的调节作用

目的 探讨硫化氢 (H2 S)对低氧性肺动脉高压 (HPH)大鼠肺动脉结构重建和肺动脉平滑肌细胞增殖、凋亡的调节作用。方法 选取体重 180～ 2 0 0g的健康雄性Wistar大鼠 2 4只 ,随机分为常氧组、低氧组、低氧+硫氢化钠 (NaHS)组。监测其血液动力学变化及肺动脉结构重建 ,采用免疫组织化学方法检测增殖细胞核抗原 (PCNA)和Bcl 2凋亡蛋白表达 ,并对肺动脉平滑肌细胞增殖与凋亡进行定位和半定量分析。结果 低氧组大鼠平均肺动脉压 (mPAP)明显升高 (P <0 .0 1) ,右室 / (左室 +室间隔 )比值显著增加 (P <0 .0 1) ,肺动脉相对中膜厚度 (RMT)和相对中膜面积 (RMA)增加 (P均 <0 .0 1) ;NaHS可明显降低肺动脉压力及抑制肺动脉重建 (P <0 .0 1)。低氧组大鼠肺小动脉平滑肌细胞PCNA和Bcl 2凋亡蛋白表达分别较对照组增高 (P <0 .0 1) ;NaHS可明显下调肺小动脉平滑肌细胞PCNA和Bcl 2蛋白表达 (P <0 .0 1)。结论 新型气体信号分子H2 S可降低肺动脉压力 ,抑制肺动脉平滑肌细胞增殖 。

灯盏花素对大鼠低氧性肺动脉高压治疗作用及血清一氧化氮和内皮素-1的影响

为探讨灯盏花素对大鼠慢性低氧性肺动脉高压的治疗作用及机制 ,应用灯盏花素腹腔注射 ,观察其对大鼠不同低氧时间肺动脉平均压 (m PAP)、血清一氧化氮 (Nitric oxide,NO)及内皮素 - 1(Endothelin- 1,ET- 1)含量的影响 ,并与单纯低氧组对照。结果显示 :单纯低氧组大鼠 m PAP和血清内皮素 - 1含量在低氧 5、 14和 2 8d均明显增高 (P<0 .0 1) ,血清一氧化氮明显降低 (P<0 .0 1) ;灯盏花素治疗组肺动脉平均压和血清内皮素 - 1含量在低氧 5、 14和 2 8d均较单纯低氧组明显降低 (P<0 .0 1) ,血清一氧化氮含量明显升高 (P<0 .0 1)。灯盏花素明显降低大鼠慢性低氧性肺动脉高压 ,可能是通过增加血清 NO、降低 ET- 1含量发挥其作用的 。