肿瘤低氧微环境激活前药研究进展

缺氧是在许多实体瘤中发现的低氧张力状态。作为实体瘤的标志之一,它通常与脉管系统异常有关,导致氧气和营养物质供应减少,以及药物输送受损。肿瘤的缺氧通常会引起局部异质性环境改变,其特征是氧浓度降低、pH值相对较低和活性氧水平升高。肿瘤缺氧异质性能够促进肿瘤侵袭、转移、血管生成和多重耐药蛋白的增加。这些因素降低了抗癌药物的治疗效果,因此低氧激活前药成为了抗肿瘤药物研发的一大热点。

低氧激活抗肿瘤前药的研究进展

目的综述靶向肿瘤低氧区域的低氧激活前药(hypoxia activated prodrugs,HAPs)的研究进展。方法参考近年来国内外相关文献,对HAPs的设计思路、作用机制以及几类热点的前药进行总结和分析。结果肿瘤组织普遍存在低氧区域,且肿瘤低氧区还原酶表达水平较高,HAPs到达肿瘤组织后经还原酶活化生成一种活性细胞毒素,可特异性杀死低氧区的肿瘤细胞,而不影响常氧区的正常组织。现阶段已有部分HAPs进入临床研究。结论 HAPs是目前以低氧为靶点进行的肿瘤治疗的研究热点,可弥补肿瘤细胞因低氧而耐受放、化疗的缺陷。

基于低氧微环境的小分子激活前药与HIF-1抑制剂研究进展

低氧是实体瘤普遍存在的特征,是肿瘤细胞增殖、转移、侵袭、产生放疗抗性的重要原因。因此,肿瘤缺氧被认为是肿瘤诊断与治疗的一个重要靶点。低氧激活前药可在缺氧微环境下通过电子还原靶向低氧区域的肿瘤细胞,产生并释放细胞毒性代谢产物,从而杀死肿瘤细胞。目前已报道的低氧激活前药主要包括硝基化合物、醌类、氮氧化物、金属配合物、偶氮化合物五大类。而低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)也在肿瘤细胞的低氧存活与发展中扮演重要角色,抑制HIF-1可抑制其下游基因主导的肿瘤血管生成、转移、耐药等生存发展进程。当前,已有低氧激活前药与HIF-1抑制剂正处于临床试验阶段,并表现出良好的抗肿瘤活性,并有可能在未来的肿瘤诊断与治疗中发挥重要作用。

低氧与肿瘤治疗

低氧是实体瘤的普遍现象,对肿瘤的增殖、凋亡、血管生成、浸润转移、能量代谢及放化疗抵抗性都具有重要的作用。本文回顾了两类针对低氧肿瘤的药物研发策略:作用于低氧诱导因子(hypoxia-inducible factors, HIFs)及其相关信号通路的分子靶向药物,以及靶向于肿瘤低氧微环境的低氧激活前药,分别列举了各个药物的设计思路和作用机制,对各种策略所面临的挑战与机遇进行了探讨。

硝基还原酶催化硝基咪唑还原机理的密度泛函理论研究

低氧是实体肿瘤的重要特征之一,靶向肿瘤低氧的抗肿瘤药物在临床上有广泛的应用。硝基咪唑具有低氧选择特性,在常氧环境下可稳定存在但在低氧环境下可经还原酶代谢发生还原反应,因而一些将硝基咪唑作为低氧响应基团的靶向性抗肿瘤前药近年来被研发并投入临床研究。采用密度泛函理论(Density functional theory,DFT)对硝基还原酶中辅酶还原性黄素单核苷酸(Reduced flavin mononucleotide,FMNH)介导的硝基咪唑还原机理进行了研究。结果表明,还原反应的优势途径为硝基咪唑首先经过第一次1e^(-)/1H^(+)转移,再通过1分子H 2O作为质子转移通道接受来自FMNH的1e^(-)/1H^(+)生成亚硝基咪唑,后续再发生连续的4步1e^(-)/1H^(+)转移,最终生成氨基咪唑。上述结果为新型抗肿瘤低氧激活前药的研发提供了理论参考。

低氧激活的抗肿瘤药物及其研究近况

肿瘤微环境的低氧特性使其对放疗和化疗产生耐受性,导致治疗难度增加。低氧激活前药是一类对正常组织无毒或毒性较低、进入肿瘤低氧微环境后即可被激活并发挥抗肿瘤活性的药物,已成为目前抗肿瘤药物研究的热点之一。综述氮氧化物、醌类、硝基化合物及金属络合物这几种低氧激活的抗肿瘤药物及其研究近况。

FMNH介导偶氮苯还原机理的密度泛函理论研究

实体瘤的低氧微环境是恶性肿瘤的重要特征之一,针对肿瘤低氧的靶向化疗药物为癌症治疗带来了新策略。偶氮苯中的偶氮基团具有低氧激活的特异性,能够在常氧条件下稳定存在而在低氧条件下发生还原裂解,因此一些偶氮苯衍生物前药也因其具有肿瘤低氧靶向潜力,近年来被开发并应用于临床研究。使用密度泛函理论(DFT)对在辅酶还原型黄素单核苷酸(FMNH)作用下的偶氮苯还原机理进行了研究。结果表明,优势反应路径为偶氮苯首先经过连续的两步1e^(-)/1H^(+)转移形成1,2-二苯肼,然后依次再发生第3次1e^(-)/1H^(+)转移、氮氮裂解和第4次1e^(-)/1H^(+)转移后最终形成两分子苯胺。其中,前两步1e^(-)/1H^(+)转移需要克服最高能垒,为反应的控速步骤。这些结果为设计开发新型的肿瘤靶向性低氧激活前药提供了重要理论依据。