钙库操纵性钙通道在介导低氧诱导性肺动脉高压形成中的作用及影响因素

钙库操纵性钙通道对于维持细胞内Ca^(2+)稳态起着关键作用,特别在低氧诱导性肺动脉高压的形成过程中,钙库操纵性钙通道的组成成分表达增加导致肺动脉平滑肌细胞内Ca^(2+)稳态失调,引起肺动脉平滑肌细胞过度增生、迁移,最终形成肺动脉高压。Ca^(2+)是细胞内重要的第二信使,许多信号通路的共同终末途径都聚焦于钙库操纵性钙通道介导的Ca^(2+)内流。因此,研究钙库操纵性钙通道的组成成分和功能对于低氧诱导性肺动脉高压的治疗极其关键。现就目前钙库操纵性钙通道的组成成分及其影响因素做一综述,以期寻求新的治疗靶点。

低氧诱导因子-1在低氧性肺动脉高压中的研究进展

低氧性肺动脉高压(HPH)是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。低氧诱导因子-1(HIF-1)是维持细胞氧稳态的核心转录因子,可促进细胞糖代谢模式的转变、调节细胞膜表面离子通道活性、调节肺血管收缩及舒张因子活性等,在HPH的发生和发展中具有重要作用。现对HIF-1及其下游信号分子在HPH发生和发展中的作用机制进行综述,有助于为HPH的治疗提供新的理论依据和治疗靶点。

薄荷醇对低压低氧诱导小鼠肺动脉高压的作用及机制研究

目的 探讨薄荷醇对低压低氧诱导小鼠肺动脉高压的作用和机制。方法 健康雄性10~12周C57小鼠、瞬时受体电位通道M8基因敲除(TRPM8-/-)小鼠各40只,分为对照组、薄荷醇组、低压低氧组、低压低氧+薄荷醇组,超声测量肺动脉加速时间(PAT)和肺动脉射血时间(PET),右心导管测量右心室收缩压(RVSP),计算右心室肥厚指数(RVHI),观察肺小动脉重构(<100μm)情况,Western blot检测Krüppel样因子4(KLF-4)和增殖细胞核抗原(PCNA)蛋白表达。肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)经低氧(3%氧浓度)、低氧+薄荷醇(100μmol·L^(-1))处理,测定增殖和迁移能力。结果 薄荷醇处理野生型小鼠后,PAT和PAT/PET比值增加(P<0.05),RVSP和RVHI降低(P<0.05),同时肺小动脉增厚和管腔狭窄程度减轻(P<0.05),KLF4表达增加(P<0.05)、PCNA表达降低(P<0.05);薄荷醇处理TRPM8-/-小鼠后,PAT、PAT/PET、RVSP、RVHI、KLF4、PCNA表达和肺血管重构均未见明显改变(P>0.05)。薄荷醇干预PASMCs后增殖、迁移能力下降(P<0.01、P<0.05)。结论薄荷醇可能通过TRPM8抑制PASMCs增殖、迁移,改善低压低氧诱导的小鼠肺血管重构和肺动脉高压,其机制可能与上调KLF4表达有关。

脱离低压低氧环境对高原肺动脉高压大鼠肺血管重建和TNF-α表达的影响

目的 探究脱离低压低氧环境对高原肺动脉高压大鼠肺血管重建和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达的影响。方法 取120只Wistar大鼠随机分为对照组、高海拔组(10、20、30天)、低海拔组(10、20、30、90天)。测定各组肺动脉压力和右心室肥厚指标,采用HE染色观察大鼠肺组织病理变化,评估肺血管重建程度[肺小动脉管壁厚度/外径百分比(WT%)和管壁面积/总面积百分比(WA%)],免疫组化法检测肺组织切片中TNF-α的表达。结果 与对照组比较,高海拔组大鼠平均肺动脉压(mPAP)、右心室肥厚指数(RVHI)、WT%、WA%、肺组织TNF-α表达均升高;与高海拔30天组比较,低海拔组大鼠mPAP、RVHI、WT%、WA%、肺组织TNF-α表达均降低;且随时间延长,变化更为显著(P<0.05)。随造模时间延长,肺血管管壁厚度呈逐步增厚,管腔逐步变小;以高海拔地区造模30天为低海拔组参考,随着返低海拔地区时间延长,肺血管管壁厚度呈逐步变薄,管腔逐步变大。结论 脱离低压低氧环境后,高原肺动脉高压大鼠右心室肥厚和肺血管重建改善,肺组织TNF-α表达降低。

MuRF1在低氧性肺动脉高压中的作用及机制

目的 探讨肌肉环指蛋白1(MuRF1)在低氧性肺动脉高压(HPH)中的作用及可能机制。方法 将MuRF1转基因敲除小鼠(MuRF1 KO)及其同窝野生型(WT)小鼠随机分到对照(nWT)组、对照+HPH(hWT)组、MuRF1 KO(nMuRF1-KO)组、MuRF1 KO+HPH(hMuRF1-KO)组。其中,hWT组和hMuRF1-KO组置于低压低氧人工实验舱内,nWT组和nMuRF1-KO组置于常压常氧SPF环境中,维持28 d。检测小鼠右心功能及右心室重塑水平、远端肺小动脉血管重塑水平、肺泡灌洗液炎症因子表达、MuRF1和大电导钙激活钾通道β1亚基(BK-β1)蛋白表达。结果 与nWT组相比,hWT组右室内径(RVID)显著降低(P<0.01),右室前壁厚度(RVAW)、右心室收缩压(RVSP)、右心室肥厚指数(RVHI)、胶原容积分数(CVF)显著增加(P<0.01),远端肺动脉壁厚度比(WT%)、肺动脉壁面积比(WA%)、肺动脉肌化水平、相对肺重量显著增加(P<0.01),肺泡灌洗液中炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α显著增加(P<0.01),MuRF1表达显著增加(P<0.05),BK-β1表达降低(P<0.05)。与hWT组相比,hMuRF1-KO组RVID显著增加(P<0.05),RVAW、RVSP、RVHI、CVF显著降低(P<0.05),WT%、WA%、肺动脉肌化水平、相对肺重量显著降低(P<0.05,P<0.01),肺泡灌洗液中炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α也显著减少(P<0.05,P<0.01),BK-β1表达显著增加(P<0.05)。结论 敲除MuRF1可改善HPH小鼠右心功能障碍和右室重塑,减轻肺血管重塑和肺血管炎性环境,其机制可能与敲除MuRF1抑制BK-β1降解有关。

CircRNA-Tbpl1海绵吸附miR-214-3p调控自噬在低氧性肺动脉高压血管重塑中的作用及其机制

目的 探讨CircRNA-Tbpl1通过海绵吸附miR-214-3p调控自噬在低氧性肺动脉高压(HPH)血管重塑中的作用,并分析其机制。方法 12只8周龄C57BL/6雄性小鼠根据随机数字表法分为两组:对照组和HPH组,每组6只,通过低氧构建HPH模型小鼠,观察两组小鼠血流动力学差异,HE染色检测肺组织病理学改变,蛋白免疫印迹(Western blot)检测选择性自噬接头蛋白(p62)、微管相关蛋白1轻链3(LC3)和重组人自噬效应蛋白(Beclin-1)水平,实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测CircRNA-Tbpl1和miR-214-3p表达水平。分离小鼠原代肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)并进行高、低氧分组培养,低氧处理PASMCs,细胞计数试剂盒-8(CCK-8)检测细胞活性,Western blot检测自噬相关蛋白表达,qRT-PCR检测CircRNA-Tbpl1的相对表达水平。通过转染和自噬诱导剂雷帕霉素干预,分析CircRNA-Tbpl1与PASMCs自噬的相关性。通过共转染shCircRNA-Tbpl1和miR-214-3p抑制物,分析CircRNA-Tbpl1/miR-214-3p对低氧诱导的PASMCs自噬和细胞增殖活性的影响。结果 与对照组小鼠比较,HPH组小鼠的右心室收缩压(RVSP)[(39.50±3.69)mmHg比(21.00±3.42)mmHg,P<0.01]、右心室肥厚指数(RVHI)[(0.43±0.05)比(0.24±0.03),P<0.01]显著增加,且HPH组小鼠肺血管出现明显的中膜肥大和外膜增生,肺血管重塑。同时,HPH组小鼠的肺组织中LC3Ⅱ、Beclin-1表达水平显著上调,p62表达下调,CircRNA-Tbpl1水平[(2.99±0.28)比(1.00±0.15),P<0.01]升高,miR-214-3p水平[(0.49±0.28)比(1.00±0.11),P<0.01]降低。与高氧组比较,低氧组PASMCs细胞增殖活力[(152.02±7.81)%比(100.00±2.08)%,P<0.05]增加,LC3Ⅱ和Beclin-1表达水平上调,p62表达下调,CircRNA-Tbpl1水平[(2.84±0.34)比(1.00±0.12),P<0.01]升高,而miR-214-3P水平[(0.52±0.07)比(1.00±0.15),P<0.01]降低。此外还发现,下调CircRNA-Tbpl1可抑制低氧诱导的PASMCs自噬,减弱细胞增殖活性[(70.23±7.30)%比(100.00±4.56)%,P<0.05]。双荧光素酶报告基因检测结果显示,CircRNA-Tbpl1海绵吸附miR-214-3p。与sh-NC组比较,sh-CircRNA-Tbpl1组的自噬水平减弱,细胞增殖活力降低[(71.13±8.17)%比(100.00±5.32)%,P<0.05]。与sh-CircRNA-Tbpl1+miRNA-NC组比较,sh-CircRNA-Tbpl1+miR-214-3p抑制物组的自噬水平升高,细胞增殖活力增强[(85.78±5.37)%比(69.80±6.34)%,P<0.05]。结论CircRNA-Tbpl1可能通过海绵吸附miR-214-3p抑制低氧诱导的自噬,从而缓解HPH血管重塑。

IL-17在低氧诱导肺动脉高压过程中的作用

目的观察不同时程低氧诱导的肺动脉高压小鼠肺组织中IL-17mRNA及其蛋白表达水平的变化,探讨IL-17在低氧诱导肺动脉高压中的作用。方法建立小鼠低氧诱导肺动脉高压模型,监测小鼠血流动力学改变、右心室肥厚指数(RV/LV+S),RT-PCR技术检测对照组及低氧3周、6周组肺组织IL-17mRNA表达水平变化,Western blot技术检测相应蛋白表达水平变化及免疫组化方法对IL-17进行定位。结果与对照组相比,低氧诱导下小鼠右心室收缩压力及右心室肥厚指数均明显升高,且差异有统计学意义(均P<0.01),证实肺动脉高压模型成功建立。随着低氧时间的延长,IL-17mRNA及其蛋白表达水平也逐渐增加,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。IL-17主要定位于内皮细胞,肺泡上皮细胞也有表达。结论 IL-17可能在低氧诱导肺动脉高压发生、发展过程中扮演了重要角色。

低氧诱导因子与低氧性肺动脉高压发病机制的研究进展

低氧性肺动脉高压 (HPH)是慢性肺源性心脏病和慢性高原病等发病的重要病理生理变化之一 ,其特点主要是以低氧性肺血管收缩反应增强和肺小动脉中层平滑肌细胞的异常增生 (重建 )为主。虽然HPH的发病机制仍不清楚 ,但近来研究表明内皮素 (ET )、血管内皮生长因子(VEGF)、促红细胞生成素 (Epo)和一氧化氮 (NO)是HPH的重要致病因子。它们可在低氧诱导因子 1(HIF 1α)介导或在增加的血流切应力和氧应激反应刺激下产生 ,并发挥相应的作用。

基于中医传承辅助平台探究低氧型肺动脉高压的核心用药及药效评价

目的 探究中医药治疗低氧型肺动脉高压(Hypoxic pulmonary hypertension,HPH)的核心药物,并通过低氧联合Su5416(Hypoxia+Su5416,HySu)诱导的PH小鼠模型进行药效验证。方法 收集中国知网、万方、维普中与中医药治疗HPH相关的文献,通过纳排标准筛选并建立数据库,输入中医传承辅助系统(V2.5)软件进行用药规律挖掘。建立HySu-PH小鼠模型,通过力竭运动跑台、血氧饱和度、右心室压、右心肥厚指数检测,对核心药物进行药效评价。结果 筛选出治疗HPH的相关方剂102首,涉及中药共158种,药物频率前5位分别为丹参、川芎、黄芪、葶苈子、当归,用药类别中活血化瘀药、补虚药使用最高,丹参是核心用药。构建HySu-PH小鼠模型,给予2周的丹参制剂丹参注射液治疗,丹参注射液明显提升HySu-PH小鼠的体质量(P<0.01)、血氧饱和度(P<0.05)、力竭位移(P<0.01)和力竭时间(P<0.05),降低右心室收缩压(P <0.01)和右心肥厚指数(P<0.01)。结论 丹参是治疗HPH的核心药物,丹参制剂丹参注射液可有效的治疗HySu-PH。

基于网络药理学及实验验证探究丹参治疗低氧性肺动脉高压的机制

目的基于丹参有效治疗低氧联合Su5416诱导低氧型肺动脉高压(Hypoxic pulmonary hypertension,HPH)的前期基础,探究丹参治疗HPH的机制。方法 采用网络药理学的方法,收集丹参活性成分,获取活性成分的作用靶点,收集HPH疾病靶点,获取丹参成分靶点和HPH疾病靶点交集,构建蛋白质相作网络(Protein-protein interaction networks,PPI),并通过KEGG分析,获得丹参治疗HPH的关键通路。使用分子生物学的方法对关键通路进行验证。结果 通过网络药理学获得81个丹参治疗HPH的靶点,PPI显示药物成分-疾病共同核心靶点包括ATK1、TNF、EGFR、IL6、ESR1,KEGG富集通路主要包括PI3K-AKT signaling pathway、HIF-1 signaling pathway、MAKP signaling pathway、TNF signaling pathway以及JAK-STAT signaling pathway等。分子生物学检测显示丹参具有降低HySu-PH小鼠肺组织纤维化和抑制PI3K/AKT信号通路的作用。结论 丹参具有减轻HPH肺纤维化的作用,其作用机制与抑制PI3K/Akt信号通路有关。

雌激素及其代谢产物对去势低氧肺动脉高压大鼠烷烃单加氧酶和低氧诱导因子-1α表达的影响

目的：探讨17β-雌二醇（E2）及2甲氧基雌二醇（2ME）对去势低氧肺动脉高压大鼠模型中烷烃单加氧酶（AIkB）和低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的影响。方法：选6～7周龄雌性sD大鼠60只，去势手后采用随机数字表法将大鼠随机分为6组：常氧组（D=10），常氧＋E2组（n=1O），常氧＋2ME组（n=10），低氧组（n=10），低氧＋E2组（n=10），低氧＋2ME组（n=10）。低氧组持续低氧（24h，8周）；2ME组自造模之日起，每日皮下注射2ME（240μg／kg）；E2组每日皮下注射E2（20μg／kg）。连续饲养8周，以建讧低氧性肺动脉高压模型。测量平均肺动脉压（mPAP）后放血处死大鼠，观察有心室肥厚指数（RVHI），苏木素-伊红（HE）染色观察肺小动脉重构情况。采用免疫蛋白印迹法、反转录聚合酶链反应（RT-PCR）测定AIkB、HIF-1α的表达水平。结果：与常氧组比较，低氧组大鼠肺小动脉管壁增厚管腔变窄明显，mPAP、RVHI均显著升高，低氧＋E2组和低氧＋2ME组j：述形态学改变相对较轻，mPAP、RVHI均显著高于常氧组，且低氧＋E2组和低氧＋2ME组间无明显差异，常氧＋E2组和常氧＋2ME组肺小血管形态学无明显变化。HIF-1d表达水平在低氧组显著高于常氰组，低氧＋E2组、低氧＋2ME组亦升高，升高幅度不及低氧组，常氧＋E2组、常氧＋2ME组无明显变化。AlkB表达水平在低氧细显著低于常氧组，低氧＋E2组、低氧＋2ME组亦降低，降低幅度不及低氧组，常氧＋E2组、常氧＋2ME组无明显变化。结论：E2和2ME可能通过卜调低氧性肺动脉高压大鼠肺组织AlkB的表达，降低HIF-1α表达，进而缓解肺动脉高乐。

藏药四味黄芪散通过AMPK蛋白诱导的自噬信号通路干预低氧性肺动脉高压的研究

目的探讨藏药四味黄芪散(SW)降低低氧性肺动脉高压的作用机制。方法将110只SD大鼠随机分为常氧组、低氧对照组和低氧药物组,两低氧组根据暴露低氧时间又各分为d 1、3、7、15、30组,共10个小组。常氧组置于海拔2260 m的大气环境,不予干预;低氧10个组置于模拟海拔5000 m的低压氧舱,低氧药物组给予SW混悬液(0.42 g/100 g)灌胃,低氧对照组给予生理盐水灌胃,每天1次。每组大鼠于相应时间点测定Ppa、RV/(LV+S);Western blot法测定肺组织p-AMPK、ULK-1、LC3Ⅰ/LC3Ⅱ蛋白水平。结果与常氧组相比,低氧对照组大鼠Ppa、RV/(LV+S)比值随暴露低氧时间的延长逐渐增高,并与肺动脉平滑肌层厚度和肺组织亚细胞器变化保持一致。肺组织p-AMPK蛋白表达水平也轻度上调(P<0.05),ULK-1、LC3Ⅱ明显上调(P<0.01),尤以急性低氧期变化明显;与低氧对照组相比,低氧药物组Ppa升高幅度和肺动脉平滑肌层增厚程度明显减缓(P<0.05~0.01),而肺组织中p-AMPK、ULK-1、LC3Ⅱ蛋白表达水平随暴露低氧时间的延长而进一步增高(P<0.05~0.001),尤以慢性低氧为甚。结论SW可通过上调AMPK自噬信号通路发挥抑制低氧性肺动脉高压的作用。

缺氧诱导丝裂因子在炎症相关的低氧性肺动脉高压中作用的研究进展

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH）是各种急慢性疾病的病理生理过程,据统计全球有100万人受累[1],严重影响原发病的治疗和预后及患者的生活质量,是医学界较为关注的疾病之一。低氧性肺动脉高压（hypoxiainduce pulmonary hyportension,HPH）是临床常见的PAH类型之一,新生儿窒息、持续胎儿循环、肺部炎症、哮喘、儿童的先天性心脏病等都可引起HPH。目前研究发现炎症与低氧之间的关系密切，甚至两者在一定条件下相互制约，治疗炎症在一定的范围下可对其引起的局部缺氧起到积极的作用。

球囊肺动脉成形术对不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压夜间低氧的影响

目的研究球囊肺动脉成形术(balloon pulmonary angioplasty,BPA)对不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)夜间低氧的影响。方法2020年7月-2022年10月在同济大学附属上海市肺科医院肺循环科确诊为CTEPH患者(n=60)纳入研究,随机分组为利奥西呱联合(n=36)或不联合(n=24)BPA进行干预,检测两组患者临床干预前后夜间低氧情况,明确BPA对CTEPH夜间低氧影响。结果BPA可明显改善CTEPH患者呼吸暂停低通气指数、夜间平均脉搏血氧饱和度(arterial oxygen saturation,SpO_(2))、夜间SpO_(2)低于90%的时间占总监测时间的百分比(T90%)及夜间最低SpO_(2),差异均有统计学意义(均P<0.05)。临床治疗干预后,BPA联合利奥西呱组T90%较利奥西呱组更低,差异有统计学意义(P=0.047);干预后,BPA联合利奥西呱组平均肺动脉压力(mean pulmonary artery pressure,mPAP)及肺血管阻力较药物组更低(均P<0.05);经双变量直线相关分析,BPA联合利奥西呱干预后,ΔMean SpO_(2)及ΔT90%均与ΔmPAP存在相关性(均P<0.05)。结论BPA可明显改善CTEPH患者夜间低氧,可能与血流动力学改善相关。

埃他卡林对低氧诱导的肺动脉高压大鼠炎症反应的影响

目的:研究ATP敏感性钾通道(KATP)开放剂埃他卡林(iptakalim,IPT)对低氧性肺动脉高压大鼠炎症反应的影响。方法:将96只清洁级SD大鼠随机分为对照(Control)组、低氧(Hypoxia)组、低氧+IPT(IPT)组,每组32只。Hypoxia组及IPT组每天置于常压低氧舱中8 h,每周6 d,持续4周。分别在低氧第1、2、3、4周末,各组随机取出8只大鼠测量右心室收缩压(RVSP),HE染色观察肺小动脉病理变化,抽取外周血,酶联免疫吸附法(ELISA)测定白细胞介素-1β(IL-1β)及IL-10,ED1+单核细胞免疫组化测定肺小动脉周围炎症细胞的浸润。结果:IPT可抑制大鼠慢性缺氧性RVSP升高、肺小动脉壁重构及其周围炎症细胞浸润;降低大鼠外周血及肺组织IL-1β含量,增加IL-10合成、释放。结论:IPT可能通过抑制肺血管炎症反应、降低RVSP、缓解肺血管重构,防治大鼠低氧性肺动脉高压。

FHL1和桩蛋白在低氧/炎症诱导形成肺动脉高压大鼠肺内的表达

目的了解FHL1和桩蛋白(Paxillin)在低氧/炎症条件下与肺血管重塑的关系。方法将40只Wistar雄性大鼠随机分为对照组、低氧组、百合碱组、低氧+百合碱组,每组10只,测大鼠平均肺动脉压力(m PAP)、右心室肥厚指数(RVHI)及肺小动脉相应管壁中膜厚度占其管径的百分比(WT%)。采用免疫组织化学染色法测定各组大鼠肺内FHL1、Paxillin的表达情况,并对肺组织切片进行图像分析。结果低氧组、百合碱组及低氧+百合碱组大鼠的m PAP与对照组相比均显著升高(均P<0.01),三组的RVHI与对照组相比均升高(均P<0.05),三组的WT%与对照组相比均显著升高(P<0.01)。低氧组、百合碱组及低氧+百合碱组三组大鼠的肺动脉FHL1免疫阳性染色分别为(0.16±0.03)、(0.15±0.03)、(0.21±0.03),与对照组(0.08±0.02)相比明显增强(均P<0.05);三组的Paxillin免疫阳性染色分别为(0.19±0.03)、(0.21±0.04)、(0.22±0.04),与对照组(0.11±0.03)相比明显增强(均P<0.05)。结论在缺氧/炎症诱导肺动脉高压形成的过程中FHL1、Paxillin均表达增加,可能在肺血管重塑和肺动脉高压的发病过程中起到一定的作用。

双特异性磷酸酶9对低氧性肺动脉高压小鼠心肺损伤的改善作用实验研究

目的:探讨双特异性磷酸酶9(DUSP9)对低氧性肺动脉高压(HPH)诱导的小鼠心肺损伤中的改善作用。方法:将C57BL/6小鼠60只随机分为对照组(NC组)、HPH组、HPH+空病毒组(HPH+vector组)和HPH+过表达DUSP9组(HPH+DUSP9组),每组15只。采用低压低氧人工舱建立HPH小鼠模型。于模型建立3周前,按分组要求尾静脉注射AAV9腺相关病毒及对照病毒。检测小鼠肺组织DUSP9蛋白表达、右心功能、心肌纤维化、肺血管重塑、血管活性物质水平、肺泡灌洗液炎症因子表达以及相对肺重量。结果:与NC组比较,HPH组和HPH+vector组DUSP9蛋白表达降低,右心室收缩压(RVSP)、右心室前壁厚度(RVAW)、右心室肥厚指数(RVHI)增加,右心室内径(RVID)降低,右心室胶原容积分数(CVF)增加,一氧化氮(NO)、总一氧化氮合酶(t-NOS)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)水平减少,内皮素-1(ET-1)水平增加,远端肺动脉壁厚度比(WT%)和肺动脉壁面积比(WA%)增加,肺泡灌洗液白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α及相对肺重量增加(均P<0.05)。与HPH组和HPH+vector组比较,HPH+DUSP9组DUSP蛋白表达增加,RVSP、RVAW、RVHI降低,RVID增加,右心室CVF降低,NO、t-NOS和iNOS水平增加,ET-1水平降低,WT%和WA%降低,肺泡灌洗液IL-1β、IL-6、TNF-α及相对肺重量降低(均P<0.05)。结论:过表达DUSP9可降低HPH小鼠肺动脉压力,改善小鼠右心功能、心肌纤维化、肺血管重塑、血管活性物质的动态平衡和肺内炎症水平,DUSP9可能是HPH小鼠心肺损伤的重要保护性分子。

肺心汤对低氧性肺动脉高压模型大鼠低氧诱导因子-1α及血管内皮生长因子的影响

目的探讨肺心汤对低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)模型大鼠低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的影响及其治疗HPH的作用机制。方法将40只健康雄性SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、肺心汤组和硝苯地平组,每组10只。采用常压间断缺氧法复制HPH大鼠模型。除正常对照组外,其余各组均置于自制的有机玻璃缺氧舱中饲养,每天缺氧8h,持续14天后,正常对照组及模型组以30mL/kg蒸馏水灌胃;肺心汤组及硝苯地平组以相应药物灌胃(28g/kg、20mg/kg),均每天1次,连续灌胃14天,且在给药同时继续间断缺氧14天。末次给药后次日行平均肺动脉压力(mean pulmonary arter ypressure,mPAP)检测、肺小动脉形态学检测,测定肺动脉管壁面积/管总面积比值(WA%);分别采用免疫组织化学及原位杂交技术检测HIF-1α和VEGF的蛋白及mRNA表达。结果与正常对照组比较,模型组mPAP、WA%、HIF-1α和VEGF蛋白及mRNA表达明显增加(P<0.01,P<0.05);与模型组比较,肺心汤组mPAP、WA%、HIF-1α和VEGF蛋白及mRNA表达明显减少(P<0.01,P<0.05)。结论肺心汤通过降低HIF-1α的表达而下调其靶基因VEGF的表达,部分逆转肺血管平滑肌重塑可能是其治疗HPH的作用机制之一。

藏药治疗低氧性肺动脉高压的基础研究进展

低氧性肺动脉高压(HPH)是慢性高原病的一种,也是肺心病、高原肺水肿等多种高原病的始动环节,其主要特征是血管持续性收缩和不可逆重构,对高原地区人们的身体健康产生了很大影响。藏药作为民族医药的重要部分,凝聚了藏族人民长期以来与疾病斗争的智慧,因地制宜,对HPH的治疗有独特的优势。该文就HPH的发病机制及单味藏药和藏药复方治疗HPH的研究现状予以综述,以期为HPH的生理、病理研究提供理论依据,同时为藏药的临床应用提供参考。

低氧诱导因子-1β在低氧性肺动脉高压大鼠肺内表达的研究

目的 观察低氧诱导因子 1 β(HIF 1 β)在低氧性肺动脉高压大鼠肺内的表达 ,探讨HIF 1在低氧性肺动脉高压发病机制中的作用。方法 建立低氧性肺动脉高压大鼠模型 ,采用地高辛标记的HIF 1 βcRNA探针进行大鼠肺组织的Northern杂交和原位杂交。 结果 低氧 4周后大鼠肺动脉压增高 ,肺血管壁增厚 ,右心室重量增加。Northern杂交和原位杂交显示 :对照组肺组织偶见微弱HIF βmRNA表达 ,低氧组HIF βmRNA强阳性 ,其主要部位为支气管上皮细胞 (强阳性 )、支气管周围增生淋巴组织 (弱阳性 )和肺泡壁细胞 (弱阳性 ) ,肺动脉上皮细胞和平滑肌细胞未见阳性反应。结论 慢性低氧可导致肺动脉高压和肺血管重建 ;HIF 1 β在低氧性肺动脉高压大鼠肺内高水平表达 。